·用药指导·

  【编者按】 临床随机对照试验(RCT)是目前最高等级的临床证据,但其需要严格控制试验条件,在可能有效的目标人群中进行标准化治疗,样本量小,随访时间短。近年来,真实世界研究的应用范围逐渐扩大,其研究数据来自真实的医疗环境,反映实际诊疗过程和真实条件下的患者健康状况。本期即采用真实世界观察性研究,分别对两种社区降压药物和骨性关节炎疼痛治疗药物的成本-效果进行了评价,能真实地反映这些药物的疗效与成本。临床可以借鉴此研究结果,以取得良好的社会和经济效果,降低患者的经济负担。

基于倾向指数匹配法的两种社区常用二联降压药物组合的成本-效果分析

冯芮华1,王小万1,王增武2*,李建1,王馨2,崔月颖1

  基金项目:卫生行业科研专项项目(200902001);中央级公益性科研院所基本科研业务费(2016ZX330017)

1.100020北京市,中国医学科学院医学信息研究所

2.102308北京市,中国医学科学院阜外医院 国家心血管病中心

*通信作者:王增武,主任医师;E-mail:wangzengwu@foxmail.com

  【摘要】 目的 根据大样本、多中心临床观察性数据,基于倾向指数匹配法评价两种社区常用二联降压药物组合的成本-效果。方法 2011年9月—2012年10月,选取国家卫生与计划生育委员会公益性卫生行业科研专项资料中应用二联降压药物治疗的资料齐全且规范化管理满1年的高血压患者2 338例,分别是钙拮抗剂+血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)(1 559例)和钙拮抗剂+血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)(779例)。以患者治疗方案为因变量,以协变量(所有影响抗高血压药物治疗效果的变量)为自变量建立Logistic回归模型,并计算高血压患者的倾向指数,以倾向指数为距离函数进行样本卡钳匹配,然后利用匹配后的样本进行成本-效果分析。结果 匹配后协变量在两组之间的分布达到很好的均衡;与钙拮抗剂+ARB〔1 590.4(1 455.9)元〕相比,钙拮抗剂+ACEI〔569.4(1 513.7)元〕的年人均成本较低(P<0.05);与钙拮抗剂+ACEI〔(10.8±9.4)%〕相比,钙拮抗剂+ARB〔(12.1±9.8)%〕的平均舒张压下降率较高(P<0.05);钙拮抗剂+ACEI与钙拮抗剂+ARB收缩压下降率和血压控制率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。无论是收缩压、舒张压下降率,还是血压控制率,钙拮抗剂+ACEI(45.2、52.7、6.9)的成本-效果较钙拮抗剂+ARB(116.1、131.4、18.3)下降2倍左右。结论 采用倾向指数匹配法能有效降低混杂偏倚,钙拮抗剂+ACEI具有较好的成本-效果。

 

  【关键词】 高血压;社区卫生服务;钙拮抗剂;血管紧张素转化酶抑制剂;血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂;成本及成本分析;成本-效果分析

  【中图分类号】R 544.1 【文献标识码】A DOI:10.3969/j.issn.1007-9572.2017.00.198

  冯芮华,王小万,王增武,等.基于倾向指数匹配法的两种社区常用二联降压药物组合的成本-效果分析[J].中国全科医学,2017,20(36):4523-4528.www.chinagp.net]

  FENG R H,WANG X W,WANG Z W,et al.Propensity-score-matching-based cost-effectiveness analysis of two combinations of two antihypertensive agents commonly used in the community[J].Chinese General Practice,2017,20(36):4523-4528.

 

Propensity-score-matching-based Cost-effectiveness Analysis of Two Combinations of Two Antihypertensive Agents Commonly Used in the Community

 FENG Rui-hua1,WANG Xiao-wan1,WANG Zeng-wu2*,LI Jian1,WANG Xin2,CUI Yue-ying1

1.Institute of Medical Information,China Academy of Medicine Sciences,Beijing 100020,China

2.Fuwai Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences;National Center for Cardiovascular Diseases,Beijing 102308,China 

*Corresponding author:WANG Zeng-wu,Chief physician;E-mail:wangzengwu@foxmail.com

 

  Abstract】 Objective To evaluate the cost-effectiveness of two combinations of two antihypertensive agents commonly used in the community based on propensity score matching method and large-scale,multicenter clinical observational data.

Methods During September 2011 to October 2012,2 338 patients with hypertension who were treated with two antihypertensive agents and had complete clinical records and standardized management were selected from the data captured from the Research Special Fund for Public Welfare Industry of Health,the National Health and Family Planning Commission.There were 1 559 cases receiving calcium antagonist(Ca)+angiotensin-converting enzyme inhibitor(ACEI) and 779 cases receiving Ca+angiotensin Ⅱ receptor antagonists(ARB).A Logistic regression model was created based on the treatment regimen as a dependent variable and the covariant(all variables affecting the therapeutic efficacy of antihypertensive agents) as an independent variable,and the propensity score was calculated.The propensity score was used as a distance function for caliper matching,and the propensity-score-matched samples were subjected to cost-effectiveness analysis.

Results The distribution of the propensity-score-matched covariates was in good equilibrium between the patients receiving Ca+ACEI and Ca+ARB.The annual per capita cost 〔569.4(1 513.7) Yuan〕 was significantly lower in patients receiving Ca+ACEI than in those receiving Ca+ARB 〔1 590.4(1 455.9) Yuan〕(P< 0.05),and the mean reduction rate of diastolic blood pressure 〔(12.1 ± 9.8)%〕 was significantly higher in the patients receiving Ca+ARB than in those receiving Ca+ACEI 〔(10.8±9.4)%〕(P< 0.05).However,no significant difference was seen in the reduction rate of systolic blood pressure or blood pressure control rate between the patients receiving Ca+ACEI and Ca+ARB(P> 0.05).In addition,the cost-effectiveness of Ca+ACEI was reduced by more than half relative to Ca+ARB in terms of systolic blood pressure(45.2 vs.116.1),diastolic blood pressure(52.7 vs.131.4) and blood pressure control rate(6.9 vs.18.3),respectively.

Conclusion Propensity score matching was effective to reduce confounding bias,and the Ca/ACEI combination had satisfactory cost-effectiveness.

  Key words】 Hypertension;Community health services;Calcium antagonists;Angiotensin converting enzyme inhibitors;Angiotensin Ⅱ receptor antagonists;Costs and cost analysis;Cost-effectiveness  analysis

 

 

  

高血压是最常见的慢性非传染性疾病,也是心血管病最重要的危险因素[1],已成为我国建设健康中国的重要障碍。2015-06-30国务院新闻办发布2012年国民营养与慢性病状况调查报告,中国18岁以上居民高血压患病率为25.2%,根据2010年第六次全国人口普查数据测算高血压患病人数为2.7亿[2]。高血压给国家、社会和个人带来了巨大的疾病负担,2010年中国因高血压死亡者共计204.3万例(男性115.4万,女性88.9万),占全部死亡人数的24.6%;2013年,我国卫生总费用为31 869亿元,其中高血压直接经济负担占6.61%[3]。

目前抗高血压药物治疗是控制血压的主要手段之一,临床随机对照试验也证明了抗高血压药物治疗的效果[4]。然而,目前患者对药物的治疗依从性较低,其中药物价格是重要的影响因素之一[5]。降压药物治疗应遵循的原则之一即在低剂量单药治疗疗效不满意时,可以采用两种或多种降压药物联合治疗。作用机制不同的降压药物联合治疗在增加降压效果的同时,还具有降低不良反应发生率、兼顾患者存在的多种危险因素与并发症、改善患者治疗依从性和生活质量等优势[6],而二联用药是最常见的联合降压用药方案。因此,本研究采用大样本、多中心临床观察性研究数据,分析社区联合用药方案中最常用的两种二联降压药物组合的成本-效果,以期为提高患者治疗依从性、优化药物使用模式、减轻患者疾病经济负担和有效配置有限的医疗卫生资源提供科学的决策依据。

资料与方法

1.1 资料来源 本研究数据来源于国家卫生与计划生育委员会公益性卫生行业科研专项“心血管疾病监测、预防预警和诊治技术应用研究”子课题“心血管疾病危险因素监测和高血压规范化管理”项目,该项目采用流行病学现场类试验的研究方法,在已有的监测点基础上,结合合作意向,兼顾行政区域分布和经济发展水平,于2011年9月—2012年10月在全国东中西部地区选择了18个项目协助单位,包括全国15个省、自治区、直辖市,并由协作单位根据相应的纳入标准进一步落实本地区实施单位,共纳入220个社区卫生服务中心(站)和卫生院作为项目实施单位,各实施单位依据高血压患者入选和排除标准选择管理对象,共计入选50 000例高血压患者。

采用《中国高血压防治指南(2009年基层版)》[1]对以上社区卫生服务机构的医务人员进行培训,由受训者对50 000例高血压患者实施为期1年的社区规范化管理。医生应对每一位患者进行个体化治疗,根据其具体情况选择初始治疗和维持治疗药物,降压药物的选择依据《中国高血压防治指南(2009年基层版)》[1]的有关规定。要求受训者按照分级随访管理的要求进行随访,低、中、高危患者的随访周期分别为3、2、1个月。随访内容为测量血压、生活方式指导和药物方案调整。

管理对象纳入标准:(1)依据《中国高血压防治指南(2009年基层版)》[1]明确诊断为高血压;(2)血压未达控制目标;(3)年龄18~70岁。排除标准:(1)继发性高血压;(2)急性心肌梗死和脑卒中急性期患者(<3个月);(3)不易配合(智力、听力、肢体活动明显障碍);(4)合并严重疾病,预期寿命<1年;(5)患者本人不愿加入本项目。

资料齐全且规范化管理满1年的患者共43 039例,其中有24 134例接受抗高血压药物治疗且随访期间治疗方案不变(但允许药物剂量调整),而应用二联降压药物的患者有2 338例,包括钙拮抗剂+血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)(1 559例)和钙拮抗剂+血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)(779例)。本研究以上述2 338例患者作为研究对象,研究时间为2011年9月—2012年10月。

在资料收集方面,要求受训者填写统一设计的管理病历,记录患者社会人口学特征、医疗保障状况、收入水平、并发症、高血压分级和危险分层等基本信息,随访期间高血压药物治疗的日用药剂量、规格、价格、处方量、实际服用天数等药物治疗信息,以及非药物治疗措施、冠状动脉性心脏病(冠心病)、脑卒中发生情况。

采用台式水银血压计测量血压,患者先静坐休息5 min,而后测量坐位右上臂血压,取Korotkoff第1、5音为收缩压和舒张压,连续测2次取平均值,记为个体血压值。危险因素、靶器官受累、临床并存情况、危险分层的定义参照《中国高血压防治指南(2009年基层版)》[1]的标准。

1.2 研究方法

1.2.1 倾向指数匹配法 为消除多中心、大样本观察性研究中混杂因素的影响,本研究建立倾向指数匹配法模型进行样本配对,入选相应样本作为成本-效果分析的研究对象[7]。

本研究采用倾向指数匹配法中的卡钳匹配法均衡两种二联降压药物组合间协变量的分布。将所有影响抗高血压药物治疗效果的已观测的变量作为协变量纳入倾向指数匹配法模型,以治疗方案为因变量,以性别、年龄、BMI、腰围、文化程度、医疗保障状况、地区分布、平均月收入、运动、近1个月吸烟情况(每日至少吸1支烟定义为吸烟)、近1个月饮酒情况(每周至少饮酒1次定义为饮酒)、家族史(高血压、冠心病、脑卒中、糖尿病)、靶器官损害、并发症、血压分级和危险分层16个混杂因素作为自变量构建Logistic回归模型,自变量赋值情况见表1,并使用2 338例患者数据拟合模型参数。将每例患者的具体情况代入模型,求得每例患者的倾向指数,将倾向指数作为距离函数进行样本卡钳匹配,根据匹配效果,将卡钳值设定为0.001。协变量均衡性检验采用标准化偏差法(SD),公式为:d=(x治疗-x对照)S2治疗+S2对照2。

1.2.2 成本-效果分析法 成本确定:因本研究所观察的对象是社区门诊患者,且均口服给药,每例患者的实验室检查费用及诊疗费用可视为一致,误工费用、交通费用和给药时间费用等均可不考虑[8-9]。以2012年每种治疗方案治疗1年的药物费用作为本研究的成本。1年抗高血压药物治疗费用为随访期抗高血压药物治疗费用之和,其中随访期抗高血压药物治疗费用=价格〔元/盒(瓶)〕÷规格〔片/盒(瓶)〕×每日服用片数×实际服用天数。

效果判断标准:分别以血压下降率和血压控制率作为实际效果指标,其中,血压下降率=血压降低值/初始血压值×100%,血压控制率=收缩压<140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和舒张压<90 mm Hg的患者人数/高血压总人数×100%[9]。

1.3 统计学方法 采用SPSS 17.0统计软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以(x±s)表示,两组间比较采用两独立样本t检验;不符合正态分布的计量资料以M(QR)表示,两组间比较采用t′检验;计数资料比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

结果

2.1 一般情况 2 338例患者中,男1 153例(占49.3%),女1 185例(占50.7%);年龄26~70岁,平均年龄(57.0±8.5)岁;1级高血压1 523例(占65.1%),2级高血压635例(占27.2%),3级高血压180例(占7.7%);低危59例(占2.5%),中危692例(占29.6%),高危1 587例(占67.9%);有并发症692例(占29.6%),包括糖尿病、心绞痛、脑卒中、心肌梗死、一过性脑缺血和其他(如外周血管病、肾脏病等)。

2.2 匹配效果检验 以钙拮抗剂+ARB组为基准组,得到1 430例匹配后数据(715∶715)。匹配结果显示,Logistic回归模型拟合效果较好〔LR chi2(22)=502.74,P<0.001,Pseudo R2=0.168 9〕。进一步对匹配前后协变量标准化偏差消减结果进行比较(见表2、图1),可以看出,匹配后两组间绝大部分变量的均值标准化偏差有不同程度的减少,样本均值更加接近,个体特征差异得以部分消除。匹配前不均衡的年龄、BMI、高中、高中以上、新型农村合作医疗、社会医疗保险、中部地区、平均月收入、运动、近1个月吸烟情况、近1个月饮酒情况、家族史(高血压、冠心病、脑卒中、糖尿病)、并发症、3级高血压、中危和高危协变量,匹配后P值均>0.05,表明匹配后协变量在两组间的分布达到很好的均衡,混杂因素对处理效应的干扰被抵消。匹配后两组之间的倾向指数差异大幅降低,密度分布呈显著趋近趋势(见图2)。

2.3 成本-效果分析 钙拮抗剂+ACEI的年人均成本低于钙拮抗剂+ARB,差异有统计学意义(t′=14.50,P<0.001);钙拮抗剂+ARB的舒张压下降率高于钙拮抗剂+ACEI,差异有统计学意义(t=2.05,P<0.05)。钙拮抗剂+ARB和钙拮抗剂+ACEI的收缩压下降率和血压控制率比较,差异无统计学意义(t=1.85,P>0.05;t′=1.61,P>0.05)。无论是收缩压、舒张压下降率,还是血压控制率,钙拮抗剂+ACEI(45.2、52.7、6.9)的成本-效果较钙拮抗剂+ARB(116.1、131.4、18.3)下降2倍左右。与钙拮抗剂+ACEI相比,钙拮抗剂+ARB收缩压下降率每增加1%需增加治疗成本928.2元,舒张压下降率每增加1%需增加治疗成本785.4元,血压控制率每增加1%需增加治疗成本255.3元。

讨论

目前,国内一些学者对基于具体药物品种的二联降压药物组合进行了成本-效果研究[10-14],然而国内鲜有研究对基于分类的二联降压药物组合进行相关分析[15]。因此,本研究基于倾向指数匹配法,利用大样本、多中心临床观察性研究数据,分析基于分类的社区联合用药方案中最常用的二联降压药物组合的成本-效果,以指导卫生决策,为临床用药提供参考。

本研究结果显示,无论是收缩压、舒张压下降率,还是血压控制率,钙拮抗剂+ACEI(45.2、52.7、6.9)的成本-效果较钙拮抗剂+ARB(116.1、131.4、18.3)下降2倍左右;即收缩压或者舒张压每降低一个百分比,或者每获得一个单位的血压控制率,钙拮抗剂+ACEI所需花费相对较低,这与杨莹[15]的研究结果基本一致。

本研究中高血压患者用药未经随机分组,而是由医务人员根据患者病情和适应证选定,因此,为了消除地区和治疗背景的差异性以及服用不同药物患者间的异质性,对服用不同药物的患者应用倾向指数匹配法进行配对设计,通过倾向指数调整组间的混杂因素,使临床观察性大数据可以成为基于循证医学的临床用药证据[16]。倾向指数的定义是指在给定一组变量(xi)条件下,将任意一个研究个体i(i=1,2,…n)划分到处理组(Zi=1)或者对照组(Zi=0)的条件概率,表达式为e(xi)=P(Zi=1|xi)[17]。经计算,每个研究个体均可得到一个倾向指数,其值介于0和1之间,不同组间倾向指数相近个体的协变量基本上是均衡的[17]。倾向指数匹配法是通过模型估计倾向指数后,从对照组中选出与处理组倾向指数相同或相近的个体进行配对,以达到均衡组间协变量的目的,减少选择偏倚。本研究倾向指数匹配法模型协变量的纳入充分考虑到影响抗高血压药物治疗费用和血压控制效果的因素,结果表明,倾向指数匹配法模型拟合效果较好,匹配后协变量标准化偏差均小于10%,倾向指数密度分布呈显著趋近趋势,这说明协变量在两组间的分布达到很好的均衡,混杂因素对处理效应的干扰被抵消了。

本研究是社区高血压患者自然用药状态下的观察性研究,因此结果反应的是实际使用状态的药物效果,而不是试验条件下的药物效果,避免了两者之间的可能差别和偏倚,有利于结论的外推,保证了药物经济学评价结果对卫生决策的实际指导意义。另外,分别选用血压下降率和血压控制率作为效果指标,可有效解决由于基线血压水平不一样,血压下降幅度大的抗高血压药物不一定使血压达标的问题,以便进行相互佐证。本研究成本-效果分析数据来自于对结果的直接测量,而不是决策分析模型,因此,结果的不确定性用成本和血压下降率的均值、成本可能性边界(QR)呈献给决策者。

本研究的不足之处在于未收集药物治疗安全性和不良反应方面的资料,因此也未考虑药物不良反应及其治疗成本问题。

综上所述,与钙拮抗剂+ARB相比,钙拮抗剂+ACEI具有较好的成本-效果,且《中国高血压防治指南(2009年基层版)》[1]也推荐使用钙拮抗剂+ACEI治疗方案,因此,社区医生在进行二联降压药物治疗时,结合我国经济发展水平,可以优先选择钙拮抗剂+ACEI,以取得较好的社会和经济效果,降低高血压患者的经济负担。

 

 

 

[JZ][HT6H]表3 匹配后二联降压药物的成本-效果分析[HT]

Table 3 Cost-effectiveness analysis of two combinations of two antihypertensive agents after propensity

 

 

药物例数年人均成本〔M(QR),元〕收缩压下降率(%) C/E  ΔC/ΔE 舒张压下降率(%) C/E  ΔC/ΔE 血压控制控制率〔M(QR),%〕 C/E  ΔC/ΔE 

钙拮抗剂+ACEI715569.4(1 513.7)12.6±8.545.2-10.8±9.452.7-591(83)6.9-

钙拮抗剂+ARB7151 590.4(1 455.9)13.7±8.3116.1928.212.1±9.8131.4785.4620(87)18.3255.3

  注:C/E=成本-效果比;ΔC/ΔE=增量成本-效果比;-表示无此项数据

 

  作者贡献:冯芮华进行文章的构思与设计、可行性分析,并撰写论文;李建、崔月颖进行文献/资料收集、整理;王馨进行论文的修订,英文的修订;王小万、王增武负责文章的质量控制及审校,对文章整体负责,监督管理。

本文无利益冲突。

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(收稿日期:2017-07-05;修回日期:2017-10-30)

(本文编辑:毛亚敏)