·新进展·

红细胞分布宽度在自身免疫性疾病中的研究进展
宋小莉1,苏娟2*
基金项目:青海省2015年科技创新能力促进计划项目(2015-HZ-810)
1.810016青海省西宁市,青海大学研究生院
2.810001青海省西宁市,青海大学附属医院风湿免疫科
*通信作者:苏娟,教授;E-mail:sujuanqh@163.com

    【摘要】红细胞分布宽度(RDW)是全血细胞分析中反映红细胞体积的异质性指标,RDW与多种疾病密切相关。近年来,RDW在自身免疫性疾病的研究越来越引起关注,本文对目前RDW在自身免疫性疾病,包括系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、幼年型类风湿关节炎、原发性干燥综合征、强直性脊柱炎、皮肌炎/多发性肌炎、系统性血管炎、系统性硬化、甲状腺炎、自身免疫性肝炎等疾病中的研究进展进行综述。
    【关键词】免疫系统疾病;红细胞分布宽度;综述
    【中图分类号】R 593【文献标识码】 ADOI:10.3969/j.issn.1007-9572.2017.00.055
宋小莉,苏娟.红细胞分布宽度在自身免疫性疾病中的研究进展[J].中国全科医学,2017,20(35):4459-4463,4469.[www.chinagp.net]
SONG X L,SU J.Recent developments in the value of red blood cell distribution width in autoimmune diseases[J].Chinese General Practice,2017,20(35):4459-4463,4469.
Recent Developments in the Value of Red Blood Cell Distribution Width in Autoimmune DiseasesSONG Xiao-li1,SU Juan2*
1.Graduated School of Qinghai University,Xining 810016,China
2.Department of Rheumatology and Immunology,Qinghai University Affiliated Hospital,Xining 810001,China
*Corresponding author:SU Juan,Professor;E-mail:sujuanqh@163.com
    【Abstract】Red blood cell distribution width(RDW) is a parameter measuring the variation in red blood cell volume in whole blood analysis.It is closely related to many diseases.Recently,the value of RDW in autoimmune disease has attracted more and more attention.We reviewed the recent developments in the value of RDW in autoimmune diseases such as systemic lupus erythematosus(SLE),rheumatoid arthritis(RA),juvenile rheumatoid arthritis(JRA),primary Sjogren′s syndrome(pSS),ankylosing spondylitis(AS),dermatomyositis and polymyositis(DM/PM),systemic vasculitis(SV),systemic sclerosis(SSc),thyroiditis and autoimmune hepatitis (AIH).
    【Key words】Immune system disease;Red blood cell distribution width;Review
    红细胞分布宽度(red blood cell distribution width,RDW)是比血涂片更加准确和直观反映血液中红细胞体积的指标,参考范围为11%~15%。RDW越高,表明红细胞体积的变量越大。RDW是全血细胞计数的组成部分,既往研究已表明RDW的变化与贫血、肿瘤、肺动脉高压、动脉粥样硬化、炎症性肠病、急慢性心力衰竭、多发性硬化等密切相关[1-8]。近年来,RDW在自身免疫性疾病中的作用也被广泛关注,自身免疫性疾病是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病。本文主要介绍RDW在常见的自身免疫性疾病中的研究进展。
1   RDW与系统性红斑狼疮(SLE)
    SLE是具有多种自身抗体,特别是针对细胞核成分的抗核抗体,主要病理变化是免疫复合物介导的血管炎,可导致多系统损害的自身免疫性疾病。
    ZOU等[9]研究发现,RDW在SLE患者中表达明显升高,并且联合超敏C反应蛋白(hs-CRP)反映SLE疾病的活动性,提出RDW在合并肺动脉高压的SLE患者较无肺动脉高压的SLE患者中水平高,且低RDW的SLE患者预后较好。SLE患者由于狼疮样抗凝物质、抗核抗体及双链DNA抗体等多种因素导致血管内皮免疫复合物沉积,肺血管结构及功能改变,血管内皮细胞受损,进而引起血管活性物质变化,微血管收缩失调,血流阻力增加,红细胞可发生叠连和聚集,使血液黏稠度增加,红细胞体积异质性增加,故合并肺动脉高压的患者RDW升高更明显[10],但确切机制需进一步研究。
    杨朝菊等[11]通过探讨RDW及抗ds-DNA在SLE患者中的相关性,发现RDW,特别是RDW变异系数(RDW-CV),在SLE患者的血清中显著增加,并随着抗ds-DNA滴度的增加而增加。推测可能与SLE患者合并贫血、自身抗体或补体吸附于红细胞表面造成红细胞破坏增加及慢性炎性因子刺激单核吞噬细胞活性增强有关。可见监测RDW,可以初步反映SLE病情变化。
    VAY等[12]认为,在SLE患者中,RDW水平提示红细胞体积不一的状态,红细胞体积不均使红细胞聚合受损,可较血红蛋白更早反映SLE患者是否合并贫血。首先,SLE可合并缺铁性贫血,造血原料不足,导致外周红细胞成熟差异,故RDW升高。其次,SLE患者合并自身免疫性溶血性贫血时,由于产生多种自身抗体,使红细胞破坏增多,外周血细胞出现红细胞碎片,加之,不同阶段红细胞表面可吸附抗体,红细胞体积增大,以上各种原因均可以造成RDW增高。再次,SLE还可合并慢性病贫血,慢性炎症导致单核细胞吞噬系统(mononuclear phagocyte system,MPS)增生,铁在肠道吸收时被局部MPS阻滞,转铁蛋白通过和巨噬细胞表面的特异受体结合受损,造成铁利用障碍,早期即会出现外周血红细胞体积不等,RDW增高,而脾脏MPS活性增高,导致红细胞扣留以及破坏增多,同样可能造成外周血RDW增高。再其次,SLE晚期可合并肾脏功能不全,造成肾性贫血[13],目前认为肾性贫血是由于促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)分泌减少,造成红细胞生成障碍以及铁利用障碍,属于正细胞不均一性贫血,可造成明显RDW增高。
除合并贫血,SLE患者持续存在的炎症以及免疫紊乱因素同样造成RDW增高。王坤等[14]指出SLE患者中RDW联合D-二聚体可一定程度上作为评估SLE病情活动的标准。原因可能是在SLE活动期的患者发生免疫和炎性反应使血管内皮细胞损伤,激活凝血-纤溶系统,间接反映SLE患者的高凝-纤溶状态。HU等[15]研究发现,RDW在SLE患者中升高,RDW或可与C反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)、补体、SLEDAI-2-K评分共同评估患者病情活动,但具体机制未进一步阐释。SLE患者Th1相关细胞因子,如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素(IL)-6及IL-10占优势[16],这些细胞因子均可调节红细胞增殖以及分化[17],可能造成外周血红细胞体积多变,RDW增高。所以通过监测RDW水平,对及时反映SLE的疾病活动、判定预后以及调整用药方案均有重要意义。
2   RDW与类风湿关节炎(RA)
    RA是一种可导致肢体关节残疾并侵犯多个系统的自身免疫性疾病。
    厉彦山等[18]发现,RA患者病情活动期RDW明显升高。究其原因,可能由于红细胞表面存在多种炎性因子受体,如:IL-8、中性粒细胞激活肽2(neutrophIL-activating peptide,NAP-2)、单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemoattractant protein,MCP-1)等受体,RA患者上述炎性因子产生增加,可与红细胞表面特异性受体结合,造成红细胞体积差异增加,RDW增高。在RA持续炎症的状态下,红细胞可出现成熟障碍及破坏增加,导致红细胞无效生成增多,甚至不成熟的红细胞进入外周血,出现大小不均现象,RDW增高[19] 。
    YUNCHUN等[20]通过研究RDW、hs-CRP及ESR在RA患者中的表达情况,得出RDW、hs-CRP、ESR在RA活动组中表达明显高于缓解组。TECER等[21]得出RDW与RA患者疼痛指数及DAS28评分均呈正相关,提出RDW与hs-CRP、ESR同样提示炎症活动,RDW可以作为RA病情活动的标志。
目前研究已经明确,RA患者早发以及多发冠心病风险明显增高,考虑炎性因子如TNF-α、IL-6、IL-17与RA患者发生动脉粥样硬化有确切的相关性[22]。而高RDW(≥15.6%)的RA患者比低RDW(<13.5%)患者发生心血管病变的风险明显升高[23],其原因可能与EPO密切相关,持续慢性炎性状态,大量促炎因子导致铁代谢障碍,EPO分泌减少。EPO作为心血管病变的保护因素,其在RA中分泌减少,加速心血管斑块形成及狭窄,导致血流减少,血流阻力增多,加速动脉粥样硬化的进程,同时导致红细胞增殖分化异常,红细胞异质性增加,RDW升高[24]。故RDW或可以作为评估RA患者合并心血管疾病的指标之一。
    RODRGUEZ-CARRIO等[25]研究发现RDW与内皮祖细胞的耗竭及损伤密切相关,并增加RA患者内皮调节因子的表达,如干扰素α(IFN-α)、IL-8、血管内皮生长因子(VEGF),均参与红细胞增殖调控,影响红细胞体积,间接反映RA病情的活动性。由此可见,对RDW的研究或可为RA的病情判断及治疗提供新的依据,但具体机制值得进一步研究。
3   RDW与幼年型类风湿关节炎(JRA)
    JRA是一种导致儿童关节疼痛、肿胀、变形及失明的严重疾病。其中,贫血是常见的关节外表现之一,可能对患儿的生长发育造成不良影响。
    卢燕鸣等[26]通过研究指出,JRA患儿RDW表达水平升高,可较血红蛋白、红细胞计数和平均红细胞体积(MCV)更早提示患儿合并贫血,应及早给予治疗,预防出现血液系统合并症。故JRA患儿RDW水平可作为监测是否贫血的指标之一。
4   RDW与原发性干燥综合征(pSS)
    pSS又称自身免疫性外分泌腺病,是一种以侵犯泪腺、唾液腺等腺体,以淋巴细胞侵润和特异性自身抗体为特征的弥漫性结缔组织病。
    HU等[27]指出,pSS患者RDW及中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)明显增加,且与疾病活动呈正相关,RDW可作为反映炎症的因素之一。因红细胞生长周期约为120 d,RDW与传统的炎性指标CRP、ESR等相比较,较少受感染因素影响,同时不受临床主观评价的影响,故更能客观反映pSS的疾病活动。
5   RDW与强直性脊柱炎(AS)
    AS是一种与人白细胞抗原(HLA)-B27密切相关的以骶髂关节病变及关节附着点炎症为主要特征的疾病。
    目前AS的发病原因尚不明确。SEZGIN等[28]发现RDW增高,常提示促炎性因子的活化。在AS病情活动期患者中RDW水平明显较病情缓解期高,且与BASDAI评分及炎性因子急性期反应物(APRs)呈正相关。故RDW可预测AS患者的疾病活动。PENG等[29]发现,与健康对照组比,RDW、TNF-α和IL-6在AS患者中明显升高,经过治疗后AS患者RDW水平下降,RDW可反映炎症活动,提示AS疾病活动及治疗疗效。监测RDW可作为反映AS的疾病活动及评价药物治疗效果的敏感指标之一。
6   RDW与皮肌炎(DM)/多发性肌炎(PM)
    DM和PM是可以导致患者出现肌无力,多累及四肢和肌肉近端及颈部肌群的自身免疫性疾病。DM/PM可累及多种脏器、可伴发肿瘤及其他结缔组织疾病。
    GAO等[30]指出DM/PM患者RDW及NLR明显升高,并且与肌炎活动评估视觉模拟量表相关,可以通过监测血常规的RDW及NLR反映疾病的炎症活动,可减少患者经济负担,同时了解可靠的病情变化。既往常用徒手肌力评定法(manual muscle test,MMT)评定PM疾病的活动性,而PENG等[31]研究发现在PM患者中RDW与MMT评分呈负相关,患者血清TNF-α、IL-1和IL-6水平增加,可调控红细胞分化、增殖,RDW增高。所以,RDW或可直接有效地反映疾病活动。
7   RDW与系统性血管炎
    大动脉炎(Takayasu′s arteritis,TA)是指主动脉及其主要分支和肺动脉的慢性非特异性炎性疾病。可引起不同部位动脉狭窄、闭塞,少数可导致动脉瘤。近来有学者发现,RDW在TA患者中较健康对照者明显升高,并指出RDW受内皮细胞功能及炎症的影响而升高,故RDW可能作为TA患者病情活动的监测指标[32]。
    川崎病(Kawasaki disease,KD)是以全身中等血管炎病变为病理改变的急性发热性出疹性小儿疾病。XU等[33]指出RDW可预测KD出现冠状动脉损伤,可能是因为静脉内免疫球蛋白抵抗,引起严重的炎性及氧化应激反应,从而造成成熟红细胞异质性增加,但确切的机制尚不十分清楚。RDW可敏感反映严重炎性反应,或可为不良预后的KD患者提供早期预测。同时指出,RDW还可反映KD患者发生氧化应激、组织低氧、神经-体液亢进、内皮功能受损、慢性炎症等,应及早干预,改善患者不良预后。
    贝赫切特病(Behcet disease,BD)是一种以复发性口腔溃疡、生殖器溃疡、皮肤和眼部病变的多系统全身慢性疾病,病理基础是小血管炎。国外学者研究发现,RDW在BD患者中升高,推测BD患者同型半胱氨酸水平增高,减少一氧化氮的生成,从而使造血干细胞扩增,导致RDW增高,并且炎性因子如CRP、ESR也升高[34]。RDW可联合CRP、ESR共同反映疾病情况,或可间接反映BD的疾病进展。
8   RDW与系统性硬化(SSc)
    SSc是一种以局灶性或弥漫性皮肤增厚和纤维化为特征,可以影响血管包括心、肺、肾和消化道等器官的结缔组织疾病。有学者指出,RDW与SSc外周循环缺血、广泛血管病变、纤维化及持续炎症密切相关,使心脏传导系统受损,导致RDW变形能力下降,RDW升高,其升高可一定程度上提示SSc合并心血管病变风险[35]。另外,FARKAS等[36]也指出RDW与SSc病情相关,如肺动脉高压、左心舒张功能、肾脏血管损害、外周动脉病变、皮肤纤维化共同影响RDW,并指出RDW参与SSc血管炎的发生、发展。所以,RDW或可作为评估SSc病情的有效指标。
9   RDW与桥本甲状腺炎(HT)、Graves眼病(GO)
    HT是常见的自身免疫性甲状腺炎,其主要特征是甲状腺淋巴细胞浸润性炎症。AKTAS等[37]研究发现,HT患者中RDW明显升高组较非升高组游离甲状腺素(FT4)水平显著下降,而促甲状腺激素(TSH)水平显著升高,但具体机制未明确阐明。
    Grave病(Graves′ disease,GD)是指弥漫性甲状腺肿伴甲状腺功能亢进症,并常可出现GO,导致眼球凸出、感染,甚至失明。国内学者报道,GD患者RDW明显高于健康对照者,GD患者RDW与临床活动性评分(clinical activity score,CAS)呈平行增加,且有GO表现者的RDW高于无GO表现者,并提出RDW或可间接为评估病情提供依据,但具体机制未明确阐明[38]。
10   RDW与自身免疫性肝病(AIH)
    AIH是由自身免疫反应介导的慢性进行性肝脏炎性疾病,主要表现是不同程度的血清转氨酶升高、高γ球蛋白血症并伴有自身抗体阳性。有研究指出,RDW在AIH中表达水平升高,但具体机制不详[39]。该研究认为病毒性肝炎引起的MCV、RDW升高的机制主要是造血成分的缺乏、免疫因素继发再生障碍性贫血、肝脏解毒功能降低、造血微环境受到免疫性损伤、造血器官染色体损伤、造血细胞基因性改变、慢性肝病导致的脾功能亢进、血细胞破坏增多等,是否AIH对红细胞的影响也与以上因素相关,值得进一步研究。
    原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis,PBC)是自身抗体介导的病因不明的一种自身免疫性肝脏疾病。WANG等[40]发现PBC晚期肝纤维化患者RDW增高明显。原因可能是:第一,RDW可提示铁代谢异常、炎性标志物表达及炎性递质可以抑制红细胞的成熟,加速不成熟网织红细胞进入外周血液循环,导致RDW升高;第二,因PBC患者肝功能不全,营养物质及叶酸缺乏,使红细胞(RBC)异质性增加;第三,门静脉高压导致的脾功能亢进导致RBC破坏增加,使骨髓中未成熟RBC进入循环,RDW升高。所以,RDW或可作为简单及准确评估PBC病情的工具。
    综上所述,RDW在反映炎症和贫血方面有重要意义,可监测常见的自身免疫性疾病的发生及病情的活动。RDW检测技术成熟、费用低、简单易行且可普遍开展,有利于减轻患者的经济负担,能一定程度上评估病情,做到及早诊治,调整治疗方案。但是以上各研究多属于回顾性分析,影响因素较多,无法确切阐明具体机制,故仍需进一步完善基础性研究。
    作者贡献:宋小莉、苏娟进行文章的构思与设计、文章的可行性分析、文献/资料收集;宋小莉进行文献/资料整理、撰写论文;苏娟进行论文修订、负责文章的质量控制及审校、对文章整体负责,监督管理。
    本文无利益冲突。

本文文献检索策略:
    以“RDW或红细胞分布宽度合并系统性红斑狼疮或systemic lupus erythematosus”“RDW或红细胞分布宽度合并类风湿关节炎或rheumatoid arthritis”“RDW或红细胞分布宽度合并幼年型类风湿关节炎或juvenile rheumatoid arthritis”“RDW或红细胞分布宽度合并原发性干燥综合征或primary Sjgren′s syndrome”“RDW或红细胞分布宽度合并强直性脊柱炎或ankylosing spondylitis”“RDW或红细胞分布宽度合并皮肌炎或dermatomyositis或多发性肌炎或polymyositis”“RDW或红细胞分布宽度合并大动脉炎或Takayasu′s arteritis或川崎病或Kawasaki disease或贝赫切特病或Behcet disease”“RDW或红细胞分布宽度合并系统性硬化或systemic sclerosis”“RDW或红细胞分布宽度合并桥本甲状腺炎或Hashimoto′s thyroiditis和或Graves病或Graves′ disease”“RDW或红细胞分布宽度合并自身免疫性肝炎或autoimmune hepatitis”为关键词,检索时间为2000—2017年,检索数据库为PubMed、维普网、万方数据知识服务平台、中国知网,排除常见自身免疫性疾病中急性及重症感染和各类型贫血导致的RDW水平变化的文献。
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(收稿日期:2017-05-20;修回日期:2017-08-12)
(本文编辑:贾萌萌)