·论著··疗效比较研究·

丙酸倍氯米松雾化治疗毛细支气管炎的疗效研究
李权恒1,安淑华1*,李金英1,张琳2,张蕾1,董伟然1
基金项目:河北省科技支撑计划项目(112761132)
1.050021河北省石家庄市,河北省儿童医院
2.050051河北省石家庄市,河北医科大学第三医院
*通信作者:安淑华,主任医师;E-mail:mxyz2000@163.com

    【摘要】目的探讨丙酸倍氯米松雾化治疗毛细支气管炎患儿的疗效及安全性。方法选取2014年12月—2015年3月河北省儿童医院呼吸一科、河北医科大学第三医院儿科收治的毛细支气管炎患儿150例,将患儿按照随机分组表先后顺序分为对照组(n=70)和试验组(n=80)。对照组给予0.9%氯化钠溶液1 ml+复方异丙托溴铵1.25 ml,试验组给予丙酸倍氯米松0.4 mg(1 ml)+复方异丙托溴铵1.25 ml,两组均雾化治疗2次/d,连用5 d。记录两组住院时、6 h、12 h、24 h、48 h、72 h、96 h临床病情严重程度评分;治疗前及治疗5 d后达峰时间比(TPTEF/TE)、达峰容积比(VPEF/VE)、呼出气一氧化氮(FeNO)水平。并观察两组不良反应发生情况。结果治疗方法与时间对临床病情严重程度评分存在交互作用(F交互=7.983,P<0.001),且二者对临床病情严重程度评分的主效应显著(F组间=26.929,P<0.001;F时间=553.770,P<0.001)。治疗后,试验组TPTEF/TE、VPEF/VE高于对照组,FeNO低于对照组(P<0.05)。对照组治疗后TPTEF/TE、FeNO高于治疗前,试验组治疗后TPTEF/TE、VPEF/VE、FeNO均高于治疗前(P<0.05)。治疗过程中两组均无咳嗽、气管痉挛、咽喉部不适、肌肉震颤、鹅口疮、声音嘶哑等不良反应发生。结论对毛细支气管炎患儿在常规治疗的基础上加用丙酸倍氯米松可更快地缓解患儿急性发作症状,改善小气管功能,无激素相关的不良反应发生。
    【关键词】毛细支气管炎;倍氯米松;呼吸功能试验;呼出气一氧化氮
    【中图分类号】R 562.21【文献标识码】 BDOI:10.3969/j.issn.1007-9572.2017.35.017
李权恒,安淑华,李金英,等.丙酸倍氯米松雾化治疗毛细支气管炎的疗效研究[J].中国全科医学,2017,20(35):4438-4441.[www.chinagp.net]
LI Q H,AN S H,LI J Y,et al.Efficacy of nebulized beclomethasone on capillary bronchitis[J].Chinese General Practice,2017,20(35):4438-4441.
Efficacy of Nebulized Beclomethasone on Capillary BronchitisLI Quan-heng1,AN Shu-hua1*,LI Jin-ying1,ZHANG Lin2,ZHANG Lei1,DONG Wei-ran1
1.Children′s Hospital of Hebei Province,Shijiazhuang 050021,China
2.The Third Hospital of Hebei Medical University,Shijiazhuang 050051,China
*Corresponding author:AN Shu-hua,Chief physician;E-mail:mxyz2000@163.com
    【Abstract】ObjectiveTo study the efficacy and safety of nebulized beclomethasone on capillary bronchitis in children.MethodsWe enrolled 150 children with capillary bronchitis who received inpatient treatment in Department of No.1Respiratory,Children′s Hospital of Hebei Province and Department of Pediatrics,the Third Hospital of Hebei Medical University from December 2014 to March 2015 and divided them into the control group(n=70) and the experimental group(n=80) in accordance with the random number table.The control group received nebulized 0.9% sodium chloride solution(1 ml) combined with compound ipratropium bromide(1.25 ml),and the experimental group received nebulized 0.4 mg(1 ml) beclomethasone combined with compound ipratropium bromide(1.25 ml),twice daily,for 5 days successively.The clinical symptom scores were assessed on admission,at 6 h,12 h,24 h,48 h,72 h and 96 h after admission.The values of TPTEF/TE,VPEF/VE and FeNO were measured before treatment and 5 days after treatment.The adverse reactions of the two groups during treatment were observed.ResultsThe treatment regimen and duration had an interactive effect on the bronchitis severity score(Finteraction=7.983,P<0.001).Moreover,the main effects produced by treatment regimen on the bronchitis severity scores were significant(Fgroup=26.929,P<0.001).Treatment duration exerted obvious main effects on the bronchitis severity scores(Ftime=553.770,P<0.001).After treatment,the values of TPTEF/TE and VPEF/VE were higher but value of FeNO was lower in the experimental group compared with the control group(P<0.05).The values of TPTEF/TE and FeNO were increased in the control group after treatment(P<0.05).The values of TPTEF/TE,VPEF/VE and FeNO were all elevated in the experimental group after treatment(P<0.05).There were no cough,tracheal spasm,throat discomfort,muscle tremor,thrush,hoarseness and other adverse reactions in both groups during treatment.Conclusion Nebulized beclomethasone combined with the conventional treatment can faster improve the symptoms of acute attack of capillary bronchitis and the functions of small airway without hormone-related adverse reactions.
    【Key words】Capillary bronchitis;Beclomethasone;Respiratory function tests;Fractional exhaled nitric oxide
    毛细支气管炎是2岁以下尤其1~6个月婴儿的常见病。呼吸道合胞病毒(RSV)是最常见的病原菌。病毒感染侵犯气管黏膜可引起气管直接或间接损伤,并由此导致气管慢性炎症和气管高反应。吸入性糖皮质激素(ICS)有助于消除气管非特异性炎症,使气管通气功能改善,从而恢复正常呼吸功能[1]。目前国内用于雾化吸入的激素包括布地奈德及丙酸倍氯米松,目前关于布地奈德联合支气管舒张剂治疗毛细支气管炎的研究较多,而关于丙酸倍氯米松的研究较少,本研究对150例毛细支气管炎患儿进行研究,探讨丙酸倍氯米松雾化治疗毛细支气管炎的有效性、安全性及其发挥作用的时间,为丙酸倍氯米松的临床应用提供证据。
1   对象与方法
1.1  入选与排除标准   入选标准:(1)符合《诸福棠实用儿科学》第7版中关于毛细支气管炎的诊断标准[2];(2)月龄1~24个月;(3)临床病情严重程度评分(见表1)[3-4]≥4分。排除标准:(1)入组前4周感染诱发喘息发作者;(2)入组前4周应用全身糖皮质激素(口服、静脉)及入组72 h内使用ICS治疗者;(3)先天性心血管疾病、气管畸形、免疫缺陷病、遗传代谢性疾病、早产、慢性呼吸道疾病者;(4)不能完成雾化治疗者;(5)对本研究中任何药物过敏者。
 
1.2  研究对象   选取2014年12月—2015年3月河北省儿童医院呼吸一科、河北医科大学第三医院儿科收治的毛细支气管炎患儿150例。本研究方案经河北省儿童医院、河北医科大学第三医院伦理委员会审查并批准,患儿监护人在详细了解本研究目的后,签署知情同意书。
1.3  分组及治疗方法   将患儿按照入院先后顺序根据随机分组表每人分配1个随机数字,偶数进入试验组,奇数进入对照组。试验组在吸氧、预防电解质紊乱、合并感染给予抗感染治疗等基础上给予丙酸倍氯米松(意大利凯西制药公司,生产批号1031388)0.4 mg(1 ml)+复方异丙托溴铵(德国勃林格殷格翰制药公司,生产批号5984015)1.25 ml,雾化2次/d,连用5 d。对照组在常规治疗基础上给予0.9%氯化钠溶液1 ml+复方异丙托溴铵1.25 ml,雾化2次/d,连用5 d。雾化吸入治疗均使用空气压缩雾化吸入器(德国百瑞公司)。
1.4  肺功能、呼出气一氧化氮(FeNO)测定   肺功能测定:由经正规培训的专业技术人员采用德国JAEGER公司生产的Master Screen肺功能仪对患儿入院时及治疗5 d后行潮气呼吸肺功能测定,具体操作:常规记录患儿性别、月龄、身高及体质量。待患儿自然入睡或用10%水合氯醛(30~40 mg/kg)口服镇静入睡后取仰卧位,松解患儿领口及紧身衣物,打开气管,将面罩罩住口鼻腔,防止漏气。每人连续测试5次,每次至少记录20次潮气呼吸,分别记录达峰时间比(TPTEF/TE)、达峰容积比(VPEF/VE),测试完成后取5次平均值。FeNO测定:FeNO测定仪为尚沃医疗电子SV-02,按照美国胸科学会/欧洲呼吸学会推荐的FeNO标准化测定指南进行[5],以离线潮气呼吸的方式测定,患儿检查当日不应用支气管舒张剂、避免剧烈运动,测试前2 h避免进食含氮类食物及哭闹,并在肺功能测定前进行,测试需在自然睡眠或药物镇静催眠(10%水合氯醛0.5 ml/kg灌肠),平静呼吸状态下,将潮气面罩通过潮气采样器与气体采样袋连接好,扣紧患儿口鼻,防止漏气,潮气呼吸30~60 s至气袋半满后,将收集好气体的气袋密封,收集的气体应在4 h内进行测试,经干燥盒去除水分后直接连接到主分析仪,点击测定FeNO水平,100 s后机器自动读取数值,测试结果单位以十亿分之一(ppb)表示。
1.5  观察指标   (1)分别记录住院时、6 h、12 h、24 h、48 h、72 h、96 h临床病情严重程度评分。(2)记录治疗前及治疗5 d后TPTEF/TE、VPEF/VE。(3)治疗过程中不良反应,包括咳嗽、气管痉挛、咽喉部不适、肌肉震颤、鹅口疮等。
1.6  统计学方法   采用SPSS 13.0软件进行统计学分析,计数资料比较采用χ2检验;计量资料以(x±s)表示,采用独立样本t检验或重复测量方差分析;非正态分布的计量资料以M(P25,P75)表示,两组间比较采用Kruskal-Wallis H检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2   结果
2.1  两组患儿一般资料比较   试验组患儿80例,其中男45例,女35例;月龄1.5~14.2个月,平均月龄(8.5±4.3)个月;病程4~12 d,平均病程(7.2±2.2)d。对照组70例,其中男38例,女32例;月龄1.4~13.8个月,平均月龄(9.1±3.8)个月;病程2~9 d,平均病程(5.3±2.1)d。两组患儿性别、月龄比较,差异均无统计学意义(χ2=0.058,t=-0.642,P>0.05)。两组病程比较,差异有统计学意义(t=5.390,P<0.001)。
2.2  两组患儿治疗前后临床病情严重程度评分比较   治疗方法与时间对临床病情严重程度评分存在交互作用(F交互=7.983,P<0.001),治疗方法对临床病情严重程度评分,主效应显著(F组间=26.929,P<0.001),时间对临床病情严重程度评分,主效应显著(F时间=553.770,P<0.001,见表2)。
 
2.3  两组患儿治疗前后肺功能、FeNO比较   治疗前,两组TPTEF/TE、VPEF/VE、FeNO比较,差异均无统计学意义(P>0.05);治疗后,试验组TPTEF/TE、VPEF/VE高于对照组,FeNO低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。对照组治疗后TPTEF/TE、FeNO高于治疗前,试验组治疗后TPTEF/TE、VPEF/VE、FeNO均高于治疗前,差异有统计学意义(P<0.05,见表3)。
 
2.4  不良反应   治疗过程中两组均无咳嗽、气管痉挛、咽喉部不适、肌肉震颤、鹅口疮、声音嘶哑等不良反应发生。
3   讨论
    雾化吸入疗法具有起效快、疗效高、不良反应小、无创伤、无痛苦以及使用方便等优点。雾化吸入激素治疗可以极大减少全身激素应用,目前已被广泛应用于儿童喘息性疾病。是否将雾化糖皮质激素用于毛细支气管炎诊治目前国内外存在不同的观点,2014年美国毛细支气管炎指南指出激素可增加病毒脱落时间,未推荐应用ICS[6]。中国2014版毛细支气管炎指南对于雾化吸入激素给予微弱推荐[7],2014版雾化吸入疗法专家共识提到对于中重度婴幼儿喘息如毛细支气管炎患儿应给予吸入激素联合支气管舒张剂[1]。本研究通过对毛细支气管炎患儿雾化丙酸倍氯米松,结果显示,可更快缓解临床症状。PAPI等[8]针对166例1~4岁轻-中度喘息发作的患儿研究,结果提示应用丙酸倍氯米松0.4 mg+沙丁胺醇2.5 mg雾化吸入,2次/d,可以有效增加无喘息症状日及改善喘息及咳嗽症状。并且在治疗第2天,丙酸倍氯米松组喘息症状缓解率高于对照组。考虑与ICS可消除气管非特异性炎症、黏膜水肿,使气管通气功能改善,从而恢复正常呼吸功能有关[1]。ICS的作用机制分为经典途径和非经典途径,只有膜受体结合力高的激素,才能以较小剂量有效启动非经典途径,从而快速起效[9]。丙酸倍氯米松是最早入选世界卫生组织(WHO)基本药物目录的ICS,其代谢活性产物17单丙酸倍氯米松膜受体结合力是布地奈德的近1.5倍[10],所以应用丙酸倍氯米松较小剂量即达到快速起效的作用。
    潮气肺功能可以作为监测毛细支气管炎病程及预后比较理想的方法[11]。TPTEF/TE、VPEF/VE是反映小气管阻塞的主要指标,参考范围为28%~55%,轻度阻塞时为23%~27%,中度阻塞时为15%~22%,重度阻塞时为<15%。阻塞性通气功能障碍患者TPTEF/TE、VPEF/VE下降[12]。毛细支气管炎急性期肺功能指标明显降低,恢复期可改善[13]。本研究结果显示,TPTEF/TE、VPEF/VE在毛细支气管炎急性期明显降低,给予治疗后两组均有所改善,试验组较对照组改善明显,提示毛细支气管炎气管炎症及气管高反应性的存在,吸入丙酸倍氯米松有更好抗感染、解除气管痉挛,改善肺通气功能的作用。
    FeNO是一种反映气管嗜酸性炎症的非侵入性检测方法,在哮喘评估诊断中具有较高的灵敏度和特异度,2017年GINA方案及中国儿童哮喘指南亦将FeNO测定作为哮喘评估一个指标[14-15]。GADISH等[16]研究提示对于RSV感染的支气管炎患儿中急性期FeNO低于正常者及反复喘息患儿,在恢复期升高至正常水平或更高。本研究结果显示,治疗后FeNO高于治疗前,与既往研究结果一致。而试验组治疗后FeNO低于对照组,具体机制有待进一步探讨。
    综上所述,对毛细支气管炎患儿在常规治疗的基础上加用丙酸倍氯米松可更快地缓解患儿急性发作症状,改善小气管功能,无激素相关的不良反应发生。
    作者贡献:李权恒进行试验设计与实施、资料收集整理、撰写论文、成文并对文章负责;李金英、张琳、张蕾、董伟然进行试验实施、评估、资料收集;安淑华进行质量控制及审校。
    本文无利益冲突。
参考文献
[1]申昆玲,邓力,李云珠,等.糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识(2014年修订版)[J].临床儿科杂志,2014,32(6):504-511.DOI:10.3969/j.issn.1000-3606.2014.06.002.
SHEN K L,DENG L,LI Y Z,et al.Expert consensus on glucocorticoid atomization inhalation therapy in pediatrics(2014 revision)[J].Journal of Clincal Pediatrics,2014,32(6):504-511.DOI:10.3969/j.issn.1000-3606.2014.06.002.
[2]胡亚美,江载芳.诸福棠实用儿科学[M].7版.北京:人民卫生出版社,2005:1199.
HU Y M,JIANG Z F.Zhu Futang practical pediatrics[M].7th ed.Beijing:People′s Medical Publishing House,2005:1199.
[3]陆娇,鲍一笑,王立波,等.雾化吸入布地奈德治疗婴幼儿哮喘急性发作的多中心临床观察[J].中国小儿急救医学,2012,19(5):477-480.DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-4912.2012.05.010.
LU J,BAO Y X,WANG L B,et al.A multi-center trial for the efficacy of nebulized budesonide inhalation in infants and young children with asthma exacerbations[J].Chinese Pediatric Emergency Medicine,2012,19(5):477-480.DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-4912.2012.05.010.
[4]李光璞,赵京.雾化吸入高渗盐水治疗毛细支气管炎的效果观察[J].中华儿科杂志,2014,52(8):607-610.DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2014.08.012.
LI G P,ZHAO J.Effectiveness of inhaled hypertonic saline in children with bronchiolitis[J].Chinese Journal of Pediatrics,2014,52(8):607-610.DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2014.08.012.
[5]American Thoracic Society,European Respiratory Society.ATS/ERS recommendations for standardized procedures for the online and offline measurement of exhaled lower respiratory nitric oxide and nasal nitric oxide,2005[J].Am J Respir Crit Care Med,2005,171(8):912-930.DOI:10.1164/rccm.200406-710ST.
[6]RALSTON S L,LIEBERTHAL A S,MEISSNER H C,et al.Clinical practice guideline:the diagnosis,management,and prevention of bronchiolitis[J].Pediatrics,2014,134(5):e1474-1502.DOI:10.1542/peds.2014-2742.
[7]《中华儿科杂志》编辑委员会,中华医学会儿科学分会呼吸学组.毛细支气管炎诊断、治疗与预防专家共识(2014年版)[J].中华儿科杂志,2015,53(3):168-171.DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2015.03.003.
Chinese Medical Association,Chinese Journal of Pediatrics Editorial Board,the Subspecialty Group of Respiratory Diseases.Expert consensus on diagnosis,treatment and prevention of bronchiolitis(2014)[J].Chinese Journal of Pediatrics,2015,53(3):168-171.DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2015.03.003.
[8]PAPI A,NICOLINI G,BONER A L,et al.Short term efficacy of nebulized beclomethasone in mild-to-moderate wheezing episodes in pre-school children[J].Ital J Pediatr,2011,37:39.DOI:10.1186/1824-7288-37-39.
[9]SONG I H,BUTTGEREIT F.Non-genomic glucocorticoid effects to provide the basis for new drug developments[J].Mol Cell Endocrinol,2006,246(1/2):142-146.DOI:10.1016/j.mce.2005.11.012.
[10]DERENDORF H,NAVE R,DROLLMANN A,et al.Relevance of pharmacokinetics and pharmacodynamics of inhaled corticosteroids to asthma[J].Eur Respir J,2006,28(5):1042-1050.DOI:10.1183/09031936.00074905.
[11]梁慧,秦铭,吴美思,等.小儿毛细支气管炎48例肺功能变化的观察与评估[J].南京医科大学学报(自然科学版),2004,24(2):147-149.DOI:10.3969/j.issn.1007-4368.2004.02.018.
LIANG H,QIN M,WU M S,et al.A study on pulmonary function in infants with bronchiolitis[J].Acta Universities Medicinalis Nanjing(Natural Science),2004,24(2):147-149.DOI:10.3969/j.issn.1007-4368.2004.02.018.
[12]张皓,邬宇芬,黄剑峰,等.儿童肺功能检测及评估专家共识[J].临床儿科杂志,2014,32(2):104-114.DOI:10.3969/j.issn.1000-3606.2014.02.002.
ZHANG H,WU Y F,HUANG J F,et al.Expert consensus on the detection and evaluation of pulmonary function in children[J].Journal of Clinical Pediatrics,2014,32(2):104-114.DOI:10.3969/j.issn.1000-3606.2014.02.002.
[13]李金英,安淑华,高文杰,等.潮气呼吸肺功能动态监测在毛细支气管炎治疗中的作用[J].现代中西医结合杂志,2012,21(23):2515-2516.DOI:10.3969/j.issn.1008-8849.2012.23.003.
LI J Y,AN S H,GAO W J,et al.Efffect of lung function test via tidal breathing in the treatment for bronchiolitis[J].Modern Journal of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine,2012,21(23):2515-2516.DOI:10.3969/j.issn.1008-8849.2012.23.003.
[14]The Global Strategy for Asthma Management and Prevention.Global Initiative for Asthma(GINA)2016[EB/OL].[2017-02-10].http://ginasthma.org/2017-gina-report-global-strategy-for-asthma-management-and-prevention/.
[15]中华医学会儿科学分会呼吸学组,《中华儿科杂志》编辑委员会.儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2016年版)[J].中华儿科杂志,2016,54(3):167-181.DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2016.03.003.
The Subspecialty Group of Respiratory Diseases,the Society of Pediatrics,Chinese Medical Association,Chinese Journal of Pediatrics Editorial Board.Guideline for the diagnosis and optimal management of asthma in children[J].Chinese Journal of Pediatrics,2016,54(3):167-181.DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2016.03.003.
[16]GADISH T,SOFERMAN R,MERIMOVITCH T,et al.Exhaled nitric oxide in acute respiratory syncytial virus bronchiolitis[J].Arch Pediatr Adolesc Med,2010,164(8):727-731.DOI:10.1001/archpediatrics.2010.128.
(收稿日期:2017-03-08;修回日期:2017-08-07)
(本文编辑:贾萌萌)