·论著·

高渗氯化钠羟乙基40淀粉注射液对急性颅脑损伤患者细胞因子及神经功能预后的影响研究
肖华平1,程其许1,杨小敏1,占丽芳2*
基金项目:江西省科技厅支撑计划(20151BBG70138)
1.330029江西省南昌市,江西省肿瘤医院麻醉科
2.341000江西省赣州市,赣南医学院第一附属医院麻醉科
*通信作者:占丽芳,副主任医师;E-mail:463568985@qq.com

    【摘要】目的探讨高渗氯化钠羟乙基40淀粉注射液(HSH40)对急性颅脑损伤患者细胞因子及神经功能预后的影响。方法选取2014—2016年赣南医学院第一附属医院收治的急性颅脑损伤患者80例,其中轻型颅脑损伤19例,中型颅脑损伤45例,重型颅脑损伤16例。采用随机数字表法将其分为林格液组(LR组)和HSH40组,每组各40例。LR组和HSH40组分别采用林格液和HSH40复苏7 d,测定输液即刻、输液后1、3、7 d各组S100B蛋白、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、髓鞘碱性蛋白(MBP)表达情况,并在6个月后行神经功能预后测定。结果轻型颅脑损伤患者:HSH40组输液后1、3、7 d S100B蛋白、MBP表达水平低于LR组,HSH40组输液后7 d NSE表达水平低于LR组(P<0.05)。中型颅脑损伤患者:HSH40组输液后7 d S100B蛋白、NSE表达水平低于LR组,HSH40组输液后1、3、7 d MBP表达水平低于LR组(P<0.05)。重型颅脑损伤患者:HSH40组输液后1、3、7 d S100B蛋白、MBP表达水平低于LR组,HSH40组输液后7 d NSE表达水平低于LR组(P<0.05)。HSH40组神经功能预后优于LR组(χ2=15.320,P=0.003)。结论HSH40能够提高急性颅脑损伤患者神经功能预后,可能与降低S100B蛋白、NSE和MBP细胞因子表达有关。
    【关键词】颅脑损伤;盐水,高渗;S100B;神经元特异性烯醇化酶;髓磷脂碱性蛋白质类
    【中图分类号】R 651【文献标识码】ADOI:10.3969/j.issn.1007-9572.2017.35.003
肖华平,程其许,杨小敏,等.高渗氯化钠羟乙基40淀粉注射液对急性颅脑损伤患者细胞因子及神经功能预后的影响研究[J].中国全科医学,2017,20(35):4362-4366.[www.chinagp.net]
XIAO H P,CHENG Q X,YANG X M,et al.Effect of HSH40 on the expressions of cytokines and prognosis of patients with acute traumatic brain injury[J].Chinese General Practice,2017,20(35):4362-4366.
Effect of HSH40 on the Expressions of Cytokines and Prognosis of Patients with Acute Traumatic Brain InjuryXIAO Hua-ping1,CHENG Qi-xu1,YANG Xiao-min1,ZHAN Li-fang2*
1.Department of Anesthesiology,Jiangxi Cancer Hospital,Nanchang 330029,China
2.Department of Anesthesiology,the First Affiliated Hospital of Gannan Medical University,Ganzhou 341000,China
*Corresponding author:ZHAN Li-fang,Associate chief physician;E-mail:463568985@qq.com
    【Abstract】ObjectiveTo investigate the effects of hypertonic saline hydroxyethyl starch 40 (HSH40) on the expressions of cytokines and nerve functions in patients with acute traumatic brain injury.MethodsWe enrolled 80 cases of acute traumatic brain injury from the First Affiliated Hospital of Gannan Medical University,including 19 mild traumatic brain injury cases,45 moderate injury cases,and 16 severe injury cases.They were equally randomized into Ringer′s solution(LR) group receiving 7-day Ringer′s solution resuscitation and HSH40 group receiving 7-day HSH40 resuscitation.Blood samples were obtained for determination of serum levels of S100B protein,neuron specific enolase(NSE),myelin basic protein(MBP)at the following time points:at administration,1 day,3 days and 7 days after administration.The neurological prognosis was measured at 6 months.ResultsAmong patients with mild and severe traumatic brain injury,compared with those receiving Ringer′s solution resuscitation,those receiving HSH40 resuscitation had lower serum levels of S100B protein and MBP at 1 d,3 d,7 d after administration and lower serum NSE level at 7 d after administration(P<0.05).Among those with moderate traumatic brain injury,compared with those receiving Ringer′s solution resuscitation,those receiving HSH40 resuscitation had much lower serum levels of S100B protein and NSE at 7 d after treatment,and much lower serum levels of MBP at 1 d,3 d,7 d after treatment (P<0.05).HSH40 group showed better nerve function improvement than LR group at 6 months after treatment(χ2=15.320,P=0.003).ConclusionHSH40 can improve the neurological prognosis in patients with acute traumatic brain injury,which may be related with the reduction of the expressions of S100B protein,NSE and MBP.
    【Key words】Craniocerebral trauma;Saline solution,hypertonic;S100B;Neuron specific enolase;Myelin basic proteins
    创伤性脑损伤是临床上最严重的创伤之一,合并失血性休克病死率极高。脑创伤后释放大量的细胞因子(白介素、肿瘤坏死因子、趋化因子)引起一系列炎性反应,加重神经元缺血低氧,导致二次损伤,是使病情恶化和影响临床预后的重要因素[1]。目前研究发现,创伤性脑损伤释放的S100B蛋白、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、髓鞘碱性蛋白(MBP)是评估脑组织损伤严重程度和判断临床预后的重要指标[2]。动物实验和临床试验证实高渗氯化钠羟乙基40淀粉注射液(HSH40)不仅能够降低颅内压,维持血流动力学稳定,还能抑制炎性反应,发挥脑保护作用[3-4]。然而HSH40对脑创伤损伤因子S100B蛋白、NSE、MBP表达有何影响,是否可改善神经功能预后?本研究旨在探讨HSH40对急性颅脑损伤患者细胞因子及神经功能预后的影响,以期为临床干预提供指导。
1   对象与方法
1.1  研究对象   选取2014—2016年赣南医学院第一附属医院收治的急性颅脑损伤患者80例,其中男48例,女32例;年龄18~67岁,平均年龄(45.6±8.9)岁;轻型颅脑损伤19例,中型颅脑损伤45例,重型颅脑损伤16例。纳入标准:单纯颅脑创伤,无其他心肺疾病;排除标准:年龄<16岁,或>70岁;神经系统以外器官严重受损。采用随机数字表法将患者分为林格液组(LR组)和HSH40组,每组各40例。
1.2  复苏   患者入院后立即行心电监护,建立静脉通道,行颈内静脉穿刺置管,桡动脉穿刺监测中心静脉压、平均动脉压、脉搏、呼吸,开始液体复苏,LR组输注500 ml林格液(浙江天瑞药业有限公司),HSH40组输注500 ml HSH40(上海长征富民金山制药有限公司),1次/d,共7 d。按照2012版神经外科诊疗指南[5]进行处理,脱水降颅内压,开颅手术,抗炎营养支持治疗。
1.3  检测S100B蛋白、NSE和MBP表达水平   各组于输液即刻、输液后1 d、输液后3 d、输液后7 d,抽取静脉血5 ml,以3 000 r/min离心8~10 min,离心半径3 cm,保留血清,冻存于-80 ℃备用。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清S100B蛋白、NSE、MBP表达。
1.4  神经功能预后   患者出院后6个月内电话进行神经功能预后随访,采用格拉斯哥预后量表(GOS)评分,1级为死亡,2级为植物状态(无意识,有心搏和呼吸,偶尔有睁眼、吸允、哈欠等局部运动反应),3级为严重残疾(有意识,但认知、语言和躯体运动有严重残疾,24 h均需他人照顾),4级为中度残疾(有认知、行为、性格障碍,有轻度偏瘫、共济失调、语言困难等残疾,在日常生活、家庭与社会活动中尚能勉强独立),5级为恢复良好(能重新进入正常社交生活,并能恢复工作,但可有各种轻度后遗症)。其中4~5级为预后良好,1~3级为预后不良。
1.5  统计学方法   采用SPSS 13.0软件进行统计学分析,计量资料以(x±s)表示,采用独立样本t检验或重复测量方差分析;计数资料的分析采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2   结果
2.1  两组一般资料比较   LR组和HSH40组性别、年龄、格拉斯哥昏迷量表(GCS)评分、中心静脉压、平均动脉压、呼吸、颅脑损伤程度比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。两组体质指数(BMI)、脉搏比较,差异均有统计学意义(P<0.05,见表1)。
 
2.2  S100B蛋白、NSE和MBP表达水平比较
2.2.1  轻型颅脑损伤患者S100B蛋白、NSE和MBP表达水平比较   治疗方法与时间对S100B蛋白、NSE和MBP表达水平存在交互作用(P<0.05);治疗方法与时间对S100B蛋白、NSE和MBP表达水平,主效应均显著(P<0.05)。其中LR组输液后7 d S100B蛋白表达水平低于输液即刻,输液后3 d NSE表达水平高于输液即刻,输液后3、7 d MBP表达水平低于输液即刻;HSH40组输液后1、3、7 d S100B蛋白、MBP表达水平低于输液即刻,输液后7 d NSE表达水平低于输液即刻,差异均有统计学意义(P<0.05);HSH40组输液后1、3、7 d S100B蛋白、MBP表达水平低于LR组,HSH40组输液后7 d NSE表达水平低于LR组,差异均有统计学意义(P<0.05,见表2)。
 
2.2.2  中型颅脑损伤患者S100B蛋白、NSE和MBP表达水平比较   治疗方法与时间对S100B蛋白、NSE和MBP表达水平存在交互作用(P<0.05);治疗方法与时间对S100B蛋白、NSE和MBP表达水平,主效应均显著(P<0.05)。其中LR组输液后1、3、7 d S100B蛋白表达水平低于输液即刻,输液后3、7 d NSE表达水平高于输液即刻,输液后7 d MBP表达水平低于输液即刻;HSH40组输液后1、3、7 d S100B蛋白、MBP表达水平低于输液即刻,输液后7 d NSE表达水平低于输液即刻,差异均有统计学意义(P<0.05);HSH40组输液后7 d S100B蛋白、NSE表达水平低于LR组,HSH40组输液后1、3、7 d MBP表达水平低于LR组,差异均有统计学意义(P<0.05,见表3)。
 
2.2.3  重型颅脑损伤患者S100B蛋白、NSE和MBP表达水平比较   治疗方法与时间对S100B蛋白、NSE和MBP表达水平存在交互作用(P<0.05);治疗方法与时间对S100B蛋白、NSE和MBP表达水平,主效应均显著(P<0.05)。其中LR组输液后3、7 d S100B蛋白、MBP表达水平低于输液即刻,输液后3 d NSE表达水平高于输液即刻;HSH40组输液后1、3、7 d S100B蛋白、MBP表达水平低于输液即刻,输液后3 d NSE表达水平高于输液即刻,输液后7 d NSE表达水平低于输液即刻;HSH40组输液后1、3、7 d S100B蛋白、MBP表达水平低于LR组,HSH40组输液后7 d NSE表达水平低于LR组,差异均有统计学意义(P<0.05,见表4)。
 
2.3  神经功能预后的影响   LR组预后良好21例(52.5%),预后不良19例(47.5%);HSH40组预后良好29例(72.5%),预后不良11例(27.5%);两组神经功能预后比较,差异有统计学意义(χ2=15.320,P=0.003)。
3   讨论
    创伤性脑损伤是临床上最严重的创伤之一,特别是脑创伤合并失血性休克时,病死率明显提高。在休克情况下,脑组织灌流不足严重缺氧,导致脑组织肿胀,毛细血管受压,供血更为不足,当影响到循环中枢时会进一步加重休克,形成恶性循环。脑组织受损后血-脑脊液屏障破坏,血管通透性增高,外周血细胞浸润,免疫细胞激活,大量免疫递质(肿瘤坏死因子、白介素、趋化因子)释放,进一步加重脑组织损害,颅内压逐渐升高,导致继发性脑灌注不足,最终神经元缺血缺氧坏死,神经功能受损预后不良[1]。目前研究发现,神经元、神经胶质细胞和轴突受损后分别释放出S100B蛋白、NSE和MBP在血清和脑脊液中,这些生物标志物对于判断脑创伤的严重程度、治疗及其预后有重要的作用[6-7]。在生理情况下S100B蛋白不能通过血-脑脊液屏障,但在脑血管疾病时,血-脑脊液屏障受损,S100B蛋白即可直接经受损的血-脑脊液屏障,又可经蛛网膜下腔的蛛网膜颗粒进入循环系统,导致血清S100B蛋白水平增加,且损伤越严重S100B蛋白水平越高,因此S100B蛋白对脑血管疾病早期诊断、病情判断、临床预后有重要意义[8]。NSE是烯醇化酶的二聚体同工酶,主要存在于神经元中,急性颅脑损伤时,大量神经元受到损伤,NSE被释放出细胞外,通过受损的血-脑脊液屏障进入血液循环,导致血清NSE水平升高,脑损伤程度越重,神经元释放入血的NSE越多。MBP存在于中枢神经系统髓鞘膜面,主要维持中枢神经系统髓鞘结构和功能的稳定,颅脑损伤时,神经元髓鞘膜面上的MBP释放入血,血液中MBP表达水平升高可反映神经元髓鞘损伤的严重程度,是中枢神经损害和急性脱髓鞘的敏感指标,对判断颅脑损伤程度和预后有重要意义[9]。大量文献研究证实血清S100B蛋白、NSE、MBP与颅脑损伤程度密切相关[10-14]。
    脑创伤合并失血性休克患者的治疗目的既要快速控制休克,又要降低颅内压,减轻脑水肿,提高脑灌注压,阻断其恶性循环,而且抵抗炎性反应和免疫调节,包括抑制细胞激活,减少细胞因子产生和黏附分子表达,防止继发损伤,发挥脑保护作用[1]。临床治疗常用大量林格液来维持循环和外周灌注,然而大剂量林格液会稀释血浆蛋白,降低胶体渗透压,使毛细血管滤过,加剧脑水肿和颅内高压,使患者脑损伤进一步加重。应用利尿药治疗虽然能降低颅内压,减轻脑水肿,但会减少有效血容量,加重休克。因此临床上面临既要足够的液体维持血流动力学,又不能过度复苏增加脑水肿的困境。高渗盐水(HS)“小容量复苏”(SVR)在创伤性脑损伤合并失血性休克患者中得到较好的应用[15-16]。动物实验和临床试验已经证实高渗盐除了降低颅内压,维持良好的血流动力学外,还有免疫调节和抗炎性反应,包括上调抗炎因子,下调促炎因子,减少白细胞激活和黏附,减轻脑水肿,修复血-脑脊液屏障,减少细胞坏死和凋亡,提高神经元和神经胶质细胞存活率,改善预后,发挥脑保护作用[3-4]。
    目前对HS降低颅内压,维持血流动力学稳定,抑制炎性反应的脑保护功能有比较统一的认识,然而对HS的临床治疗效果即神经功能预后存在争议。和传统的等张晶体液相比,HS在脑创伤合并休克患者的复苏中具有更多优势,比如维持血流动力学稳定,降低颅内压,免疫调节,抗炎作用。然而,对于两者复苏后的病死率、预后的研究没有明显差异,最近的一项系统回顾也没有证据显示HS比等张晶体液在脑创伤复苏中更有优势[17]。ICHAI等[18]研究发现等渗透分子的HS比甘露醇在创伤性脑损伤合并休克患者中有更好的临床预后。但在一项多中心随机对照研究中并没有发现HS或高渗盐复合液较0.9%氯化钠溶液在脑创伤患者复苏后6个月有更高的神经预后[19]。本研究结果显示,与林格液相比,HSH40复苏能降低S100B蛋白、NSE和MBP表达水平,并能提高神经功能预后,这对于HSH40在临床上的应用提供了理论指导。
    HSH40是一种新型高渗盐复合液,其主要成分氯化钠的浓度为4.2%,羟乙基淀粉40为7.6%。HSH40主要的作用机制为进入血液中的HS在血-脑脊液屏障双侧产生渗透压,利用跨血-脑脊液屏障压和跨毛细血管压使脑组织脱水,降低颅内压,同时羟乙基淀粉产生的胶体渗透压维持血流动力学的稳定。但HSH40如何影响S100B蛋白、NSE和MBP表达水平,以及这些因子与神经功能预后的相关性还需要多中心随机对照研究进行验证。
    作者贡献:肖华平进行文章的构思与设计、统计学处理、结果的分析与解释、撰写论文、论文的修订、对文章整体负责,监督管理;杨小敏进行研究的实施与可行性分析;占丽芳进行数据收集、数据整理;程其许负责文章的质量控制及审校。
    本文无利益冲突。
参考文献
[1]范先英.颅脑损伤脑疝合并失血性休克的急诊救治[J].中西医结合心血管病电子杂志,2015,3(17):193-194.
FAN X Y.Emergency treatment of craniocerebral injury with cerebral hernia combined with hemorrhagic shock[J].Chinese Journal of Integrated Traditional and Western Medicine Cardiovascular Diseases,2015,3(17):193-194.
[2]方明,张琳,章车明,等.急性颅脑损伤患者血清细胞因子的变化[J].神经损伤与功能重建,2015,10(1):26-30.DOI:10.3870/sjsscj.2015.01.008.
FANG M,ZHANG L,ZHANG C M,et al.Changes of cytokine levels in serum of patients with acute traumatic brain injury[J].Neural Injury and Functional Reconstruction,2015,10(1):26-30.DOI:10.3870/sjsscj.2015.01.008.
[3]肖华平,古妙宁,肖金仿,等.高渗盐复合液对急性颅内高压伴失血性休克犬的治疗作用[J].南方医科大学学报,2008,28(3):385-388.DOI:10.3321/j.issn:1673-4254.2008.03.015.
XIAO H P,GU M N,XIAO J F,et al.Effect of hypertonic sodium chloride hydroxyethyl starch 40 injection in treatment of acute intracranial hypertension complicated by hemorrhagic shock in dogs[J].Journal of Southern Medical University,2008,28(3):385-388.DOI:10.3321/j.issn:1673-4254.2008.03.015.
[4]周琪,黄淮,许沛,等.高渗盐复合液治疗急性颅内高压伴失血性休克患者的临床观察[J].中华急诊医学杂志,2017,26(4):426-429.DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2017.04.014.
ZHOU Q,HUANG H,XU P,et al.Clinical observation of hypertonic saline used for the treatment of acute intracranial hypertension in patients with hemorrhagic shock[J].Chinese Journal of Emergency Medicine,2017,26(4):426-429.DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2017.04.014.
[5]中华医学会.临床诊疗指南:神经外科学分册(2012版)[M].北京:人民卫生出版社,2013.
[6]RODRGUEZ-RODRGUEZ A,EGEA-GUERRERO J J,GORDILLO-ESCOBAR E,et al.S100B and neuron-specific enolase as mortality predictors in patients with severe traumatic brain injury[J].Neurol Res,2016,38(2):130-137.DOI:10.1080/01616412.2016.1144410.
[7]OLIVECRONA Z,BOBINSKI L,KOSKINEN L O.Association of ICP,CPP,CT findings and S-100B and NSE in severe traumatic head injury.Prognostic value of the biomarkers[J].Brain Inj,2015,29(4):446-454.DOI:10.3109/02699052.2014.989403.
[8]TANAKA Y,MARUMO T,SHIBUTA H,et al.Serum S100B,brain edema,and hematoma formation in a rat model of collagenase-induced hemorrhagic stroke[J].Brain Res Bull,2009,78(4/5):158-163.DOI:10.1016/j.brainresbull.2008.10.012.
[9]MORELLO N,BIANCHI F T,MARMIROLI P,et al.A role for hemopexin in oligodendrocyte differentiation and myelin formation[J].PLoS One,2011,6(5):e20173.DOI:10.1371/journal.pone.0020173.
[10]PAPA L,RAMIA M M,KELLY J M,et al.Systematic review of clinical research on biomarkers for pediatric traumatic brain injury[J].J Neurotrauma,2013,30(5):324-338.DOI:10.1089/neu.2012.2545.
[11]WOLF H,FRANTAL S,PAJENDA G S,et al.Predictive value of neuromarkers supported by a set of clinical criteria in patients with mild traumatic brain injury:S100B protein and neuron-specific enolase on trial:clinical article[J].J Neurosurg,2013,118(6):1298-1303.DOI:10.3171/2013.1.JNS121181.
[12]王粤,宿希,逄芳芳,等.胡黄连苷Ⅱ对大鼠缺血脑组织神经元特异性烯醇化酶、S100B和髓鞘碱性蛋白表达的影响[J].中国临床神经科学,2013,21(5):485-490.DOI:10.3969/j.issn.1008-0678.2013.05.001.
WANG Y,SU X,PANG F F,et al.The influence of picroside Ⅱ on the expressions of neuron-specific enolase,S100B and myelin basic protein in cerebral ischemic injury rats[J].Chinese Journal of Clinical Neurosciences,2013,21(5):485-490.DOI:10.3969/j.issn.1008-0678.2013.05.001.
[13]THELIN E P,JEPPSSON E,FROSTELL A,et al.Utility of neuron-specific enolase in traumatic brain injury;relations to S100B levels,outcome,and extracranial injury severity[J].Crit Care,2016,20:285.DOI:10.1186/s13054-016-1450-y.
[14]刘云阳,马景鑑,李晋,等.神经元特异性烯醇化酶与急性颅脑创伤患者预后关系研究[J].中国现代神经疾病杂志,2015,15(3):235-239.DOI:10.3969/j.issn.1672-6731.2015.03.013.
LIU Y Y,MA J J,LI J,et al.The relationship between neuron-specific enolase and prognosis of patients with acute traumatic brain injury[J].Chinese Journal of Contemporary Neurology and Neurosurgery,2015,15(3):235-239.DOI:10.3969/j.issn.1672-6731.2015.03.013.
[15]秦德广,黄文勇,杨灵,等.高渗盐水在重型颅脑损伤去骨瓣减压术后颅内高压治疗中的应用研究[J].中华神经医学杂志,2016,15(12):1267-1273.DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-8925.2016.12.015.
QIN D G,HUANG W Y,YANG L,et al.Hypertonic saline in treatment of intracranial hypertension caused by severe cerebral trauma after decompressive craniectomy[J].Chinese Journal of Neuromedicine,2016,15(12):1267-1273.DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-8925.2016.12.015.
[16]陈珍爱,赵崇汉,袁秀仪,等.HSH40联合甘露醇救治颅内高压合并失血性休克[J].深圳中西医结合杂志,2016,26(12):18-19.DOI:10.16458/j.cnki.1007-0893.2016.12.008.
CHEN Z A,ZHAO C H,YUAN X Y,et al.HSH40 combined mannitol in the treatment of intracranial hypertension with hemorrhagic shock[J].Shenzhen Journal of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine,2016,26(12):18-19.DOI:10.16458/j.cnki.1007-0893.2016.12.008.
[17]PATANWALA A E,AMINI A,ERSTAD B L.Use of hypertonic saline injection in trauma[J].Am J Health Syst Pharm,2010,67(22):1920-1928.DOI:10.2146/ajhp090523.
[18]ICHAI C,ARMANDO G,ORBAN J C,et al.Sodium lactate versus mannitol in the treatment of intracranial hypertensive episodes in severe traumatic brain-injured patients[J].Intensive Care Med,2009,35(3):471-479.DOI:10.1007/s00134-008-1283-5.
[19]BULGER E M,MAY S,BRASEL K J,et al.Out-of-hospital hypertonic resuscitation following severe traumatic brain injury:a randomized controlled trial[J].JAMA,2010,304(13):1455-1464.DOI:10.1001/jama.2010.1405.
(收稿日期:2017-08-21;修回日期:2017-10-16)
(本文编辑:贾萌萌)