·述评·

骨质疏松症的诊断标准和治疗阈值的相关问题
黄媛媛,王覃*
610041四川省成都市,四川大学华西医院内分泌与代谢病科,骨质疏松医疗教育中心
*通信作者:王覃,副教授;E-mail:wq3166@163.com

    【编者按】骨质疏松症(osteoporosis)是中老年最常见的骨骼疾病,在人群中广泛流行。骨质疏松症的诊断标准不仅影响到个体的诊断和治疗,更决定了被定义为“骨质疏松症患者”人数的多少,影响整个社会医疗资源的投入和分配。因此,明确骨质疏松症的诊断标准具有十分重要的意义。骨质疏松症被定义为以骨量降低、骨微结构受损为特征,导致骨强度下降、骨骼脆性增加以及易于发生骨折的全身性骨骼疾病。当前,对骨质疏松症定义中的关键概念——骨骼强度的测定一直没有突破性的进展,难以满足临床无创、简便易行的需求,权以骨密度作为骨强度的替代指标。另一方面,对骨质疏松症的直接后果——个体骨折风险的评估方法研究也一直在进行当中,但引起骨折的因素和机制极为复杂,尚无令人满意的工具供临床使用。近年来,国际骨质疏松症指南对诊断标准的数次更新越来越贴近临床实用性。对于骨质疏松症诊断标准和治疗阈值,临床医生不能仅停留于机械的记忆和应用,应当深刻理解目前使用的指标和检测方法的优点和局限性,以正确判读骨质疏松症诊断工具的结果,对临床中遇到的非典型病例做出正确处理。另外,我国骨质疏松症的诊断标准和治疗阈值研究相对不足,希望以后能有更多具有我国特色的、符合我国人群特点的研究,推进国人骨骼健康,使更多患者受益。

    【摘要】根据骨质疏松症的定义,用于骨质疏松症临床评估的理想指标应全面反映骨强度且能最好地预测骨折风险。目前,骨质疏松症的诊断和治疗主要基于能部分反映骨强度的骨密度、脆性骨折史和骨折风险预测简易工具(FRAX?)等。然而上述方法在确定骨质疏松症的诊断标准和治疗阈值方面存在诸多问题和广泛的争议。本文回顾了骨密度、脆性骨折史、FRAX?分别在骨质疏松症的诊断标准和治疗阈值中的优势和局限性,并且就目前各指南对骨质疏松症诊断标准和治疗阈值的变迁进行综述。
    【关键词】骨质疏松;诊断标准;治疗阈值;骨密度;骨折;骨折风险评估工具
    【中图分类号】R 681【文献标识码】ADOI:10.3969/j.issn.1007-9572.2017.00.134
黄媛媛,王覃.骨质疏松症的诊断标准和治疗阈值的相关问题[J].中国全科医学,2017,20(35):4347-4353.[www.chinagp.net]
HUANG Y Y,WANG Q.Related issues in the diagnostic criteria and intervention thresholds of osteoporosis[J].Chinese General Practice,2017,20(35):4347-4353.
Related Issues in the Diagnostic Criteria and Intervention Thresholds of OsteoporosisHUANG Yuan-yuan,WANG Qin*
Department of Endocrinology and Metabolism,Center of Osteoporosis Medicine and Education,West China Hospital of Sichuan University,Chengdu 610041,China
*Corresponding author:WANG Qin,Associate professor;E-mail:wq3166@163.com
    【Abstract】Osteoporosis was defined as "a systemic skeletal disease characterized by low bone mass and micro-architectural deterioration of bone tissue with a consequent increase in bone fragility and susceptibility to fracture".This definition emphasized that the decline in bone strength is characteristic of osteoporosis and fracture is the final consequence.Thus the ideal clinical evaluation for osteoporosis should be comprehensively reflect the bone strength and can optimally predict the fracture risk.Recently,the diagnosis and treatment of osteoporosis are mainly based on three methods,which contain bone mineral density (BMD) detected by dual X-ray absorptiometry (DXA) and quantitative computer tomography (QCT),fragility fractures and FRAX? fracture risk assessment tool.However,there are many problems and extensive controversies over the three methods in determining the diagnostic criteria and intervention thresholds of osteoporosis.We reviewed the merits and demerits of BMD,fragility fracture and FRAX? in the evaluation field of osteoporosis respectively,and evolutions in current guidelines.
    【Key words】Osteoporosis;Diagnostic criteria;Intervention threshold;Bone density;Fractures,bone;Fracture risk assessment tool
    2001年美国国立卫生研究院(NIH)将骨质疏松症(osteoporosis,OP)定义为“一种以骨量降低、骨微结构受损为特征,导致骨强度下降、骨骼脆性增加以及易于发生骨折的全身性骨骼疾病”[1]。OP可表现为全身骨痛,牙齿自然脱落,身高变矮、驼背等脊柱变形甚至发生骨折。OP常见于中老年人,尤其是绝经后女性。随着人类寿命延长,OP及其相关性骨折的发生率明显上升,引起致残率、病死率增加,也给家庭和社会带来沉重的经济负担[2-3]。抗OP药物的出现使得OP及其相关性骨折可防可治,因此,明确诊断标准与治疗阈值对早期诊断和治疗OP、预防骨质疏松性骨折具有十分重要的意义[4]。近年来,OP的诊断标准不断更新,虽然与治疗阈值更加匹配,但药物治疗的决策是依据社会卫生体系中的成本效益分析与社会支付能力,在不同国情下难以真正达到统一。目前,OP的诊断标准和治疗阈值的界定仍有广泛争议,本文将对此两方面的相关问题进行综述。
1   诊断标准与治疗阈值的问题
    OP定义强调,骨强度下降是OP的特征,骨折是OP的结果[1]。因此,OP的理想指标应能全面反映骨强度,且能最好地预测骨折风险。当前,尚无单一的理想指标反映骨强度,学术界普遍通过骨密度(bone mineral density,BMD)降低和/或脆性骨折史诊断OP。2014年,美国骨骼健康联盟(NBHA)建议将原本用于治疗阈值的骨折风险预测简易工具(FRAX?)骨折风险界值纳入到OP的诊断标准中[5],随后,2016年美国临床内分泌医师协会和美国内分泌学会(AACE/ACE)发布的绝经后女性OP诊疗指南则是综合BMD降低、脆性骨折史和FRAX?骨折风险界值定义了OP的诊断标准[6]。
1.1  基于BMD的诊断标准问题   BMD是指单位面积或单位体积的骨矿物质含量,约能反映骨强度的70%,是目前最为成熟的评价骨强度的客观量化指标,因此广泛应用于临床[7]。常用的无创检测方法包括双能X线吸收测定法(dual X-ray absorptiometry,DXA)和定量计算机断层照相术(quantitative computer tomography,QCT)。
1.1.1  检测原理与诊断标准   DXA是利用X线过滤产生能量高低不同的两种光子在被扫描组织中吸收的差异,得到密度较高的骨组织的计数差,经转换后得出单位面积的骨矿盐含量,即面积骨密度(areal bone mineral density,aBMD),以g/cm2表示[8],测得的BMD值与白种人同性别年轻人峰值骨量相差的标准差个数用T值表示。1994年世界卫生组织(WHO)推荐使用DXA测量腰椎L1~4和髋部,并将测得的T值≤-2.5作为OP的诊断切点[9]。对于无法进行脊柱和髋部BMD检测的患者,指南也推荐桡骨远端1/3处DXA测得的T值≤-2.5可诊断为OP[6,9]。
    QCT则采用较高密度分辨率的计算机断层扫描仪,将已知浓度的羟磷灰石体模或椎旁肌肉、脂肪组织作为参照标准,结合相应的分析软件可得出单位体积的骨矿盐含量,即体积骨密度(volumetric bone mineral density,vBMD),以mg/cm3表示[10]。基于扫描方法(单级扫描或螺旋扫描)和分析方法(二维感兴趣区或三维感兴趣区)的差异,QCT也分为单层QCT和3D QCT,但目前3D QCT尚未应用于临床诊断。2007年国际临床骨密度学会(ISCD)针对单层QCT做了立场声明:QCT测得的腰椎L1~3骨密度的T值低于DXA测得的T值,QCT测得的T值不能等同于DXA的诊断标准(WHO诊断标准)[11]。2014年我国专家共识首次建议采用ISCD和美国放射学院(ACR)推荐的诊断标准,即腰椎单层QCT测得BMD绝对值≤80 mg/cm3可诊断为OP[12]。
1.1.2  DXA与QCT的比较   DXA测量法具有简便快速、精密度与准确度高、放射性低、临床检查费用较低、参考数据库完善、普及率广等优点[13-14],目前DXA测定的BMD仍然是诊断和治疗OP的主要参考指标。临床医师在实际应用过程中,也需注意DXA检测方法本身的局限性,当患者存在腹主动脉钙化、软组织异位钙化、骨骼退行性病变、骨质增生或椎体压缩性骨折等情况时,DXA测量法的准确性将受到很大影响。QCT基于本身的特点,可部分弥补上述因素的干扰,且临床QCT的检查费用与DXA相当,灵敏度与精确度均高于DXA[15]。因而,笔者建议临床医师可部分参考QCT测定的BMD,以正确评估患者骨骼健康状况。此外,在预测椎体骨折方面,脊柱QCT较DXA更加敏感[16],然而在预测髋部骨折方面并没有足够证据。与DXA相比,QCT在BMD的测量方面似乎更具有优势和广泛推广的价值。然而,目前QCT缺乏大样本的人群研究数据,需要更多研究验证ISCD、ACR推荐的诊断标准的价值和意义。DXA与单层QCT在临床应用中的优缺点比较[9,11,14,17-21]见表1。
 
1.1.3  BMD用于诊断的局限性   BMD在人群中呈正态分布,骨折相对风险随着BMD降低呈连续线性逐渐增加,无法确定骨折风险显著升高的BMD界值[22]。BMD检测用于OP的诊断存在以下问题:首先,BMD降低并不能完全准确预测骨质疏松性骨折的发生风险。美国NORA前瞻性研究和另一项回顾性队列研究结果表明,绝大多数绝经后女性脆性骨折发生在骨量减少(-2.5<T值<-1.0)阶段[22-23];而发生脆性骨折的患者中仅有近一半患者BMD的T值≤-2.5[24]。2003年美国SOF研究对9 704例65岁以上女性进行长达8年随访,其中4 172例女性发生不同部位的骨折,而符合OP的骨折占所有骨折的10%~44%[25]。
    其次,DXA采用T值诊断OP,而在不同的年龄段以及不同的国家,相同的T值所代表的骨折风险差异巨大[26]。比如,65岁不伴有其他骨折危险因素的女性,T值为-2.5表示骨折风险是正常女性的2.4倍,然而至80岁时,T值为-2.5的骨折风险却小于该年龄段的平均水平,其原因可能是由于BMD随着年龄增长而逐渐降低[27]。因此将T值≤-2.5作为绝经后女性任意年龄的诊断切点和治疗阈值略有不妥。除此之外,相同T值代表的骨折概率或既定骨折风险前提下的T值也完全不同。例如,T值为-2.5,有骨折史但不伴有其他骨折危险因素的65岁男性,在我国的主要部位10年骨折概率仅为5.4%,而在欧美国家如丹麦、瑞士、美国等均超过17%[28];又如,有骨折史但不伴有其他骨折危险因素的65岁女性,在其主要部位10年骨折风险为20%的情况下,在委内瑞拉T值低至-4.6,而在冰岛T值仅为-2.0[29]。上述情况限制了由西方发达国家制定的基于DXA测得T值的OP诊断标准在其他国家的应用。
    最后,采用BMD作为诊断标准对髋部骨折的风险预测价值有限。髋部骨折给患者带来的痛苦和经济负担均远大于其他部位的脆性骨折[30],由于髋部骨折风险和跌倒风险均随年龄增长而增加,DXA测得的BMD降低对髋部骨折风险的预测价值尚不如年龄。通过比较髋部骨折的人群归因危险度(population attributable risk,PAR)发现,髋部骨折中约40%可归因于平衡能力降低[30],而不足30%可归因于OP[25]。女性从55~85岁,髋部骨折的发生率将增加44倍,而年龄增加对髋部骨折的效应是BMD降低的11倍[26,31]。
1.2  基于脆性骨折史的诊断标准问题   脆性骨折是指在受到轻微创伤(如从站立高度或以下跌倒),或在日常活动中发生的骨折。发生过脆性骨折的患者,再发骨折的风险将明显增加[32],因此,指南也将脆性骨折史纳入诊断标准[6]。但如果仅以脆性骨折史作为诊断标准,存在以下问题:(1)如果在发生骨折后才诊断OP并启动治疗,已无法避免首次骨折所带来的痛苦和卫生经济学损失。(2)发生过骨折的患者生存期更短,骨折史对骨折风险的预测价值也会随着年龄增长而降低,比如,有脆性骨折史的65岁患者髋部10年骨折风险是无脆性骨折史者的2.6倍,而80岁时此风险降至1.5倍[27]。(3)与BMD测得T值类似,不同国家或地区根据既往骨折史所预测的骨折风险有较大差异[28]。(4)发生骨折的次数对骨折风险的预测价值也不同。2012年GLOW队列研究纳入10个国家的60 393例女性,随访2年后观察骨折次数与再发骨折之间的关系,结果显示,既往发生骨折的次数越多,骨折的风险越高,既往发生过1次、2次、≥3次的女性再发骨折风险分别是无骨折史女性的1.8、3.0、4.8倍[33]。
    另外,骨折部位对再发骨折风险的预测价值有较大差异,其中椎体脆性骨折的预测价值高于其他部位骨折或BMD降低[34-35]。传统观点认为,除椎体骨折外,髋部、前臂远端骨折也与OP相关,其他部位如面部、锁骨等骨折,通常被认为与OP无关[33]。GLOW研究发现,对脊柱和髋部再发骨折的预测价值最高的骨折部位分别是脊柱〔风险比(HR)=7.3〕和髋部(HR=3.5),骨盆骨折史也增加髋部骨折风险(HR=2.62),腕部骨折史增加非承重骨骼骨折风险(HR=1.81),但几乎不增加脊柱和髋部骨折风险[33]。2008年NORA研究结果类似,腕部骨折史能较好地预测手腕和前臂骨折〔危险比(RR)=3.8、2.7〕,而对髋部、脊柱骨折风险的预测价值较小(RR=1.9、1.3)[36]。
    不同骨折部位的骨强度在骨折机制中所占权重并不相同,因而难以用有或无脆性骨折史来统一判断OP的严重程度以及预测骨折风险。2016年AACE/ACE指南将“脊柱、髋部脆性骨折史,无论BMD值大小”纳入诊断标准,强调了由骨强度下降为主所致的骨折部位更能预测未来骨折风险;其他部位脆性骨折对骨折的预测价值并不如髋部和脊柱,因此需结合BMD共同判断,即“低骨量伴有近端肱骨、骨盆脆性骨折史,或前臂远端脆性骨折史”可诊断为OP[6]。如前所述,前臂远端对不同部位骨折的预测价值有较大差异,2014年NBHA立场声明指出,当患者发生腕部骨折时,是否需要诊断为OP,临床医师应结合自己对OP定义的理解,并根据患者的年龄和BMD降低的程度综合考虑[5]。
1.3  基于FRAX?的诊断标准与治疗阈值的问题
1.3.1  FRAX?骨折风险界值   WHO推荐的FRAX?是目前使用最广泛的评估骨质疏松性骨折绝对风险的软件工具,可用于计算个体10年内发生骨折的可能性。除BMD降低外,FRAX?纳入的其他骨折危险因子主要包括年龄、体质指数(BMI)、母亲髋部骨折史、口服糖皮质激素、类风湿关节炎、吸烟及饮酒等[7]。FRAX?骨折风险界值是根据各国的骨折发生率和经济效益得出的治疗阈值,不同国家的FRAX?干预阈值可以不同[37]。比如,美国骨质疏松基金会(NOF)推荐,低骨量(-2.5<T值<-1.0)患者采用FRAX?评估主要部位(包括脊柱、髋部、前臂远端和近端肱骨等)的10年骨折风险超过20%则应接受相应治疗[7],日本以主要部位10年骨折风险超过15%作为治疗阈值[38],而英国骨质疏松症指南组(NOGG)建议主要部位10年骨折风险升高至10%即推荐治疗[39]。我国目前缺乏系统的药物经济学研究,尚无依据FRAX?结果计算的治疗阈值[40]。
如前所述,目前基于BMD和脆性骨折史的诊断标准,仍无法完全准确预测骨折风险,导致诊断不足,部分达不到诊断标准但具有高骨折风险的患者将错过防治的最佳时机,从而导致严重后果[41]。因此,2014年NBHA发表OP临床诊断的立场声明,建议FRAX?骨折风险界值纳入诊断标准[5],2016年AACE/ACE指南正式将FRAX?骨折风险界值作为诊断标准纳入绝经后女性OP诊治指南[6]。
1.3.2  FRAX?的局限性   FRAX?评估骨折风险本身存在一些不足:首先,FRAX?并没有考虑众多危险因素的剂量效应,例如既往骨折的次数、多部位骨折、糖皮质激素的剂量、吸烟及饮酒的频率和剂量等[42]。其次,其他危险因素也与骨折风险增高有关,如跌倒等[7],但是在FRAX?计算中并没有包括跌倒,低估了跌倒高危患者的骨折风险。当然,没有明确证据表明药物干预可减少跌倒患者的骨折危险性,但是采取增加平衡能力、避免跌倒的一些措施也能有效预防骨折[43]。再者,FRAX?中DXA测得的BMD来源股骨颈,但是股骨颈对骨折风险的预测价值是否等同于或优于其他部位或多个部位的组合尚未可知[44-45]。最后,FRAX?仅计算了髋部和主要部位的骨折风险,低估了总的骨折风险;FRAX?同样也低估了近期骨折、椎体BMD远低于股骨颈BMD、继发性OP患者的骨折风险[6]。
    除工具本身的局限性,FRAX?用于确定治疗阈值也存在较多问题。首先,难以找到理想的FRAX?骨折风险界值,例如,人群达到治疗阈值的比例会随着设定的界值降低和年龄增长而增大,即当FRAX?骨折风险界值设定较高,那么60岁以下的女性将很难达到该标准,这将漏治部分骨折绝对风险高的女性;相反,如果界值设定相对较低,那么在65岁以上的绝大多数女性将达到该标准,导致对部分低骨折风险的女性过度治疗[46]。其次,FRAX?骨折风险评估的发展,很大程度由医药公司资助,其中不乏有强大的商业利益驱动[47],当然也存在过度诊断、过度治疗的风险。一项前瞻性队列研究表明,65岁以上女性采用BMD的T值、骨折FRAX?风险界值能够达到治疗阈值的比例分别为50.6%、51.5%,而联合既往骨折史、BMD和FRAX?骨折风险界值预计的治疗比例将升高至72.0%[48]。此外,依据卫生经济效益制定的FRAX?骨折风险界值仅与一种干预措施相关,也仅适用于特定时间段内的卫生经济评估。
1.3.3  我国FRAX?的应用   目前各国家尚无统一的FRAX?骨折风险界值以用于药物治疗,主要原因在于不同国家之间骨折发生率差异明显,美国白种人校正年龄后髋部骨折发生率为234/10万[24],我国为140/10万[28]。由于FRAX?的准确性受到所在地区人群骨折发生率的极大影响,如果按照NOF指南推荐的治疗阈值,欧洲50岁以上的人群达到治疗切点的比例范围为从罗马尼亚的2%到丹麦的19%[37]。而我国人群的流行病学资料显示,采用FRAX?将明显低估真实的骨折发生率,按照NOF指南推荐的治疗阈值,我国有主要部位骨折的40岁以上人群、绝经后女性分别有74.3%、46.7%达不到治疗阈值[49],导致无法根据FRAX?启动药物治疗。
    FRAX?的计算模型中还需要相应国家人群的骨折发生率和人群死亡率的流行病学资料。由于骨折发生率的流行病学资料比较缺乏,我国应用FRAX?只能借用局部地区的流行病学资料,在普遍应用时可能会出现偏差。现有的基于我国人群FRAX?骨折风险评估的研究,由于样本量较小和随访时间较短致使其代表性不足,同时结果也存在争议[50]。因此,FRAX?在我国的实际应用中尚需完善骨折风险评估数据库,并综合我国经济、卫生保健等方面,制定出适合于我国的骨折风险治疗干预界值。
2   各指南对OP诊断标准和治疗阈值的变迁
    近年各指南[5-7,9,51]对OP的诊断标准变迁见表2。DXA测得的腰椎或髋部BMD的T值仍然是反映骨骼健康状态、预测骨折风险的主要指标,其诊断切点没有变化。基于脆性骨折史的诊断标准,增加了对再发骨折风险有较高预测价值的骨折部位,弥补了脆性骨折史用于诊断的缺陷。而将FRAX?骨折风险界值纳入诊断标准,可提高患者对疾病状态的认知和重视,更好地配合临床医师管理OP并预防骨折的发生。
 
    各指南对OP治疗阈值的改动较小,2016年AACE/ACE指南[6]提出的治疗阈值是:腰椎、股骨颈、全髋和/或桡骨远端1/3处DXA测定的T值≤-2.5;低骨量患者伴有脊柱或髋部脆性骨折史;低骨量患者FRAX?骨折风险高于该国家或地区设定的FRAX?骨折风险界值。OP的诊断标准不断更新,逐渐扩大诊断切点的范围,但治疗阈值并未与诊断切点同步更新,比如低骨量伴有近端肱骨、骨盆或前臂远端脆性骨折史而被诊断为OP的患者,未推荐药物治疗。一方面贴上了疾病的标签会增加患病群体的精神心理压力,另一方面过度治疗又会导致风险收益失衡[52],如何统一诊断标准与治疗阈值,帮助临床医师更好管理OP患者,是目前亟待解决的问题。
3   小结
    在不同国家、不同地域、不同种族之间BMD和骨折风险均有显著差异,因此在全世界范围内制定一个公认的OP诊断标准是不可能的。对于多因素疾病,将骨折这一OP的结果纳入诊断标准显得过时,如同将脑卒中纳入高血压的诊断标准。而依据卫生经济效益制定的FRAX?骨折风险界值纳入诊断标准也是不适宜的,因为其仅与一种干预措施相关,也仅适用于一段时间的卫生经济评估。BMD在预测骨折风险方面仍不完美,类似以高胆固醇血症预测心血管事件,解决方法也如同心血管疾病的管理,分清诊断标准和治疗阈值[53]。随着新的检测手段、新的评估工具融入常规临床实践,具有我国特色的、符合中国人特点的OP诊断标准和治疗阈值仍将是亟须解决的重大研究课题,需要以国家之力推动解决。
    作者贡献:王覃进行文章的构思与设计、可行性分析,负责文章的质量控制及审校,对文章整体负责,监督管理;黄媛媛进行文献/资料整理,撰写论文;黄媛媛、王覃进行文献/资料收集、论文的修订。
    本文无利益冲突。
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(收稿日期:2017-10-02;修回日期:2017-10-23)
(本文编辑:吴立波)