·新进展·

重视血管介入诊疗中对比剂肾病的诊断与防治
王征宇1,王永利1,王振常2*
基金项目:上海市奉贤区科学技术委员会科学技术发展基金项目(奉科20131302)
1.201400上海市,上海交通大学附属第六人民医院南院介入放射科
2.100050北京市,首都医科大学附属北京友谊医院影像中心
*通信作者:王振常,主任医师,教授,主要研究方向:影像医学与核医学;E-mail:cjr.wzhch@vip.163.com

     【摘要】对比剂肾病作为对比剂使用中最严重的并发症之一,已经成为常见的医源性肾损伤,甚至可以导致肾衰竭。随着介入诊疗技术的不断发展,血管内特别是动脉内碘对比剂的用量逐渐增加,对比剂肾病诊断和治疗的重要性日益增强。本文就血管介入诊疗中对比剂肾病的诊断与防治进行评述,旨在引起临床重视。
    【关键词】肾病;对比剂肾病;诊断;治疗
    【中图分类号】R 692【文献标识码】ADOI:10.3969/j.issn.1007-9572.2017.00.020
王征宇,王永利,王振常.重视血管介入诊疗中对比剂肾病的诊断与防治[J].中国全科医学,2017,20(32):4086-4090.[www.chinagp.net]
WANG Z Y,WANG Y L,WANG Z C.Importance of diagnoses and prevention of contrast-induced nephropathy in intravascular interventional radiology[J].Chinese General Practice,2017,20(32):4086-4090.
Importance of Diagnoses and Prevention of Contrast-induced Nephropathy in Intravascular Interventional RadiologyWANG Zheng-yu1,WANG Yong-li1,WANG Zhen-chang2*
1.Department of Interventional Radiology,the Sixth People′s Hospital South Campus,Shanghai Jiao Tong University,Shanghai 201400,China
2.Department of Radiology,Beijing Friendship Hospital,Capital Medical University,Beijing 100050,China
*Corresponding author:WANG Zhen-chang,Chief Physician,Professor,Main research area:imaging and nuclear medicine;E-mail:cjr.wzhch@vip.163.com
    【Abstract】Contrast-induced nephropathy (CIN) is one of the most severe complications during procedures utilizing intravascular iodinated contrast media.This iatrogenic acute kidney injury may lead to advanced chronic renal failure.Diagnoses and prevention of CIN become main concerns with the increase utility of intra-arterial iodinated contrast media associated with the development of interventional radiology.The most recent studies dealing with its prevention and potential therapeutic interventions are discussed in this article for arousing the attention from clinicians and radiologist.
    【Key words】Nephrosis;Contrast-induced nephropathy;Diagnosis;Therapy
    近年来,血管内介入诊疗技术不断发展,涉及了心脑血管、外周血管、肿瘤等多学科疾病的诊断与治疗,随之而来的是碘对比剂使用的不断增加,作为一把双刃剑,可能会导致对比剂肾病(contrast-induced nephropathy,CIN)发病率的升高。CIN是指动脉或静脉内使用碘对比剂后发生与之相关的急性肾功能不全的复杂综合征,是对比剂使用中最严重的并发症之一,已上升到医源性肾损害的第3位,严重者导致肾衰竭[1]。目前CIN在介入诊疗中的数据主要来自于冠状动脉介入诊疗(percutaneous coronary intervention,PCI),发生率为2%~50%,当基础血清肌酐高于2 mg/dl(176 μmol/L)时可达20%~50%[2-3],使患者的治疗时间延长,永久肾功能损伤的风险增大,因此CIN的诊断与防治需要引起足够重视。
1   CIN的诊断
    目前CIN的诊断标准尚未统一,中华医学会放射学分会对比剂安全使用工作组推荐的CIN的诊断标准是:血管内途径应用碘对比剂后2~3 d内血清肌酐水平升高至少0.5 mg/dl(44 μmol/L)或超过基础值25%并排除其他原因引起的血清肌酐水平升高[4]。也有学者认为血管内途径应用碘对比剂后48 h内血清肌酐水平升高至少0.3 mg/dl可以诊断[5]。然而肌酐的灵敏度及特异度较低,只有在肾小球滤过率下降至低于参考值50%时才能够升高,24~48 h后才发生变化[6-7],不能早期、准确地反映肾功能损伤及其程度,采用较敏感的生化指标可能会更早地诊断CIN。
    当前研究最多的生化指标是胱抑素C(cystatin C,Cys-C)、肾损伤因子1(kidney injury molecule 1,KIM-1)和中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin,NGAL)。Cys-C比血清肌酐灵敏度更高,在与对比剂接触后24 h内达到高峰,可以早期诊断CIN[8]。有学者在血管介入治疗中发现CIN时血清Cys-C比血清肌酐变化更早并更容易达到稳态,认为24 h内Cys-C水平升高在10%以下时可排除CIN,而24 h内Cys-C水平升高超过10%是1年内发生严重不良事件的独立预测因素[9]。KIM-1产生于肾近曲小管上皮细胞,肾功能正常时几乎检测不到,冠状动脉造影后6 h CIN患者尿KIM-1水平就可以升高[10],介入术后12 h CIN患者KIM-1水平高于非CIN患者[6]。NGAL正常情况下在肾组织中很少表达,在急性肾缺血性或毒性损伤时明显升高,变化比肌酐、Cys-C更早[11],血NGAL和尿NGAL分别在与对比剂接触后2 h和4 h升高,且与血清肌酐水平升高一致[12],灵敏度为71%~100%,特异度为58%~100%[13]。有学者认为与对比剂接触后6 h尿NGAL≥20 μg/L、血NGAL≥179 μg/L可能会发生CIN,同时血NGAL≥179 μg/L可以作为1年后死亡、透析、慢性肾功能损伤等重要不良事件的独立预测因素[14]。另外中期因子(midkine,MK)、炎性细胞因子白介素18(interleukin-18,IL-18)等标志物可在肾小管急性缺血性损伤时生成增多,在尿液中的含量增加[15],但尚未得到临床试验证实。
    尽管新的生化指标为早期诊断CIN提供了可能,但目前的结果均是基于单中心研究,样本量较小,没有足够的证据使其成为公认的CIN的理想诊断方法,大部分患者在24~48 h后并未达到基于血清肌酐诊断CIN的标准,而且没有肾组织病理结果相对照,因此诊断CIN的阈值难以确定,故目前仍不能代替血清肌酐水平作为CIN的诊断标准,但可以作为排除标准使发生CIN可能性较小的患者早期出院。多中心、大样本的研究应该成为未来的研究趋势,并且需要有临床表现和病理结果进行支撑,能够明确早期诊断CIN的阈值,使新的标志物真正能够发挥其临床价值,在介入诊疗过程中可以采用早期诊断CIN的生化指标,也可以联合使用几种标志物进行诊断,并不断观察其变化趋势,避免漏诊和误诊。
2   CIN的防治
    在临床实际工作中CIN的预防并未引起足够重视,最常用的方法是使用等渗对比剂,虽然大部分CIN是短暂发生的,程度较轻,通常在1周左右恢复正常,可以不进行针对性处理,但患有糖尿病肾病、心功能不全、术前血清肌酐≥1.5 mg/dl(132 mmol/L) 或肾小球滤过率<60 ml/1.73 m2的患者可能会发生较重的肾功能损伤,需要长时间住院治疗或发生与之相关的心血管疾病、慢性肾病甚至死亡,而CIN发生后并无有效的治疗方法,必须进行CIN的预防[16]。当前常用的预防方法包括水化预防、药物预防和物理预防,同时需要注意对比剂类型的选择和剂量的控制。
    目前临床普遍认同且容易操作的防治方法是水化预防,可以使肾血流量和尿量增加,稀释并促进对比剂代谢,减少对比剂与肾小管的接触。水化预防方式和具体时间尚存在争议。一般推荐经静脉使用0.9%氯化钠溶液进行水化,从对比剂使用前6~12 h开始,以1.0~1.5 ml·kg-1·h-1的速度进行静脉滴注,持续到使用后12~24 h,有肾功能损伤者使用时间更长[4,17]。有Meta分析表明,口服水化的方式与静脉水化效果相当,一般需要饮水4 h左右[18],但需要患者能够进食、不需要术前禁食水并配合良好。水化作为一种保护肾功能的基本方法,在肿瘤化疗中广泛应用,可以看做是CIN防治的基石,在中国、美国及欧洲CIN相关防治指南中得到推荐,但对于老年患者或心功能不全的患者有引起心力衰竭的风险,有学者采用监测左心室舒张末期压的方法控制静脉水化速度,与常规水化组相比,水化时间相同而流速不同的试验组CIN发生率降低9.5%,不良反应发生率降低6.4%[19]。也有学者提出监测中心静脉压可以使0.9%氯化钠溶液用量明显增加,CIN发生率减少13.6%,而急性心力衰竭的发生率没有差异[20]。虽然对不同水化监测方法进行探讨,但仍无法形成共识,目前为止没有大规模的随机对照试验证明水化多长时间和使用多少液体才能在不影响心功能的前提下使CIN的发生率降到最低,因此实时监测下的多中心、大样本的临床试验解决这一问题应该是未来的研究方向,在临床工作中可以在使用上述方法的同时,不断观察总结,根据患者的个体情况制定水化策略并逐渐得到比较普适的水化预防方法。
    目前药物预防方法多采用碳酸氢钠、N-乙酰半胱氨酸、维生素C、他汀类药物等,使用对比剂48 h之前需要停用二甲双胍、非甾体类抗炎药等易造成肾功能损伤的药物,同时避免使用高渗透压药物[4,9,21-24]。碳酸氢盐一般在术前1 h进行3 ml/kg的静脉团注,然后以1 ml·kg-1·h-1的速度进行静脉滴注,持续到使用后6 h[22]。N-乙酰半胱氨酸一般600~1 200 mg/次,2次/d,术前和手术当天口服,随着剂量的增加,疗效可以增强,也可经静脉途径使用[9,21]。但近期一个对22篇相关文献的Meta分析显示,碳酸氢钠在降低CIN发生率和病死率方面并不优于0.9%氯化钠溶液[22],N-乙酰半胱氨酸与维生素C、0.9%氯化钠溶液相比也未见优势[23-24]。有学者认为大剂量他汀类药物通过抗炎和抗氧化作用可以预防CIN[25-26],但目前为止尚未证实CIN发生率的降低与他汀类药物的应用存在相关性。血管介入诊疗中建议采用碳酸氢钠联合0.9%氯化钠溶液进行静脉水化,大剂量他汀类药物、维生素C、别嘌呤醇、茶碱类药物[25-27],因无确切疗效没有得到相关指南的明确推荐,可以根据具体情况进行使用,CIN防治相关药物的选择与使用需要进一步探讨,并且要有长期的大样本研究来观察和证实。
    物理预防方法仍处于动物实验或临床初步观察阶段,未见相关指南明确推荐,远端肢体缺血预处理(remote ischemic preconditioning,RIPC)是一种物理预防CIN的方法,采用血压计袖带等使肢体远端多次短时间缺血减轻肾功能损伤,特别是对于高风险患者,可能与肾胺酶抗体升高有关[28-29]。血液滤过作为一种肾脏替代疗法,可降低血清肌酐,补充电解质溶液,减轻肾功能损伤,降低病死率[30]。RenalGuardTM自动水化匹配系统可以通过持续监测尿量调节静脉液体灌注量,能够精确到毫升,从而安全有效地进行水化,减少了CIN的发生[31]。物理预防方法可以在血管内介入治疗中酌情使用。
    对比剂的类型和剂量与CIN的发生密切相关。目前血管内介入诊疗均采用非离子型对比剂,分为高渗对比剂、次高渗对比剂和等渗对比剂,高渗对比剂已很少使用。次高渗对比剂过去称为低渗对比剂,由于其并不比人体渗透压低,因而中华医学会放射学分会对比剂安全使用工作组《碘对比剂使用指南(第2版)》改称为次高渗对比剂,其中碘帕醇和碘佛醇优于碘海醇,等渗对比剂碘克沙醇优于次高渗对比剂[4]。有研究表明,等渗对比剂使用后CIN发生率略低于低渗对比剂,二者刚达到有统计学差异,但无临床意义[32]。中华医学会放射学分会和美国心脏病协会建议使用非离子型对比剂,包括等渗对比剂或次高渗对比剂[4,33],而欧洲心脏病协会建议使用等渗对比剂[34]。但等渗对比剂和次高渗对比剂仍然会引起肾功能损伤,渗透压的降低带来的是对比剂黏度的增加,从而使血浆黏滞性增加,导致肾血流缓慢、肾髓质灌注不足和肾小管阻塞,造成肾小管损伤。大剂量(>5 ml/kg)使用对比剂会增加CIN发病率,72 h内重复应用诊断剂量对比剂是CIN发生的独立危险因素[4],而血管内介入诊疗通常需要反复多次进行,剂量控制易被忽视,使CIN发生风险增大,因此应尽量减少对比剂用量并避免反复应用。目前推荐最大对比剂用量=5 ml×体质量(kg)/基础血清肌酐(mg/dl),两次对比剂应用间隔时间最好≥14 d[5]。
CIN有多种预防方法,但目前为止,仍然没有一种公认的疗效肯定的方法,也没有一种方法优于采用0.9%氯化钠溶液静脉水化,仍然需要大样本随机对照试验来寻找一种可靠的预防方法,目前推荐以中华医学会放射学分会对比剂安全使用工作组《碘对比剂使用指南(第2版)》[4]为标准进行对比剂的使用与CIN的防治,在实际临床工作中可以将两种或多种方法联合使用,最大限度地避免CIN的发生。
3   未来研究方向及其对指南的影响
    经动脉途径使用对比剂与静脉途径相比,发生CIN的风险增加,因此在血管介入诊疗中需要重视CIN的诊断与防治,加强CIN的预防就应该对所有接触对比剂的患者进行评估,可以根据肾小球滤过率及基础疾病进行风险分层,做到早预测、早预防、早发现、早治疗,目前不能使用对比剂的血清肌酐或肾小球滤过率的阈值仍未达成共识,确诊为CIN的患者发生持续的肾功能损伤比例仍不明确,如果对高危患者进行CIN的预防,在随访期内是否确实可以避免或减少对比剂相关肾功能损伤的发生仍然有待研究。值得关注的不仅是围术期CIN的诊断和防治,更要关注对比剂对肾功能的长期影响,这就需要在未来的研究或临床工作中进一步寻找早期诊断CIN的可靠生化指标,并且可以对CIN患者的长期预后进行评估,同时应该找到更好的防治方法来改善患者的长期预后。目前包括中华医学会、美国放射学会、欧洲泌尿生殖放射学会等组织的对比剂应用相关指南实质性的更新较少,对重复使用对比剂的时间、对比剂种类的选择、肾功能的监测、水化预防时间和方法等方面均缺乏明确的推荐,主要是由于近年来CIN诊断和防治的研究并未取得突破性进展,结果类似或相互矛盾。根据目前的研究,传统的诊治方法仍是主流,未来的研究和新取得的共识会促进指南的更新和诊治策略的转变,从而使介入诊疗中对比剂的应用更加安全,避免永久性肾功能损伤。
    本文文献检索策略: 
    关键词:对比剂肾病,contrast-induced nephropathy,contrast agent and acute kidney injury,contrast media and acute kidney injury;检索数据库:万方数据知识服务平台,中国知网,PubMed,OVID,Elsevier,Springer Link;检索时间:2007—2017年,检索结果为近十年国内外关于对比剂肾病的文献;文献纳入标准:主要为近7年,特别是近5年关于对比剂肾病病理、诊断和治疗的综述、Meta分析及有价值的研究,与介入治疗有关的对比剂肾病的单中心或多中心研究;文献排除标准:较为陈旧的文献或研究质量不高的文献,与介入治疗无关而且参考价值不大的文献。
    作者贡献:王征宇进行文章的构思与设计,文献/资料收集、整理,撰写论文;王征宇、王永利进行文章的可行性分析,论文的修订;王征宇、王振常负责文章的质量控制及审校;王振常对文章整体负责,监督管理。
    本文无利益冲突。
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(收稿日期:2017-05-09;修回日期:2017-08-01)
(本文编辑:陈素芳)