·论著·

不同剂量左旋肉毒碱对难治性继发性甲状旁腺功能亢进患者心功能的影响
覃莲香,杨乃宁,于春洋,王艺萍*,肖跃飞
100049北京市,航天中心医院(北京大学航天临床医学院)肾内科
*通信作者:王艺萍,主任医师;E-mail:wypdoc@sohu.com

本研究背景:
    目前左旋肉毒碱应用于维持性血液透析患者剂量为常规剂量,且尚未见左旋肉毒碱改善维持性血液透析合并心功能不全相关报道,更无应用于难治性继发性甲状旁腺功能亢进的研究及报道。但已有大剂量左旋肉毒碱应用于治疗急性心肌梗死的报道,且取得良好效果。故本文应用较大剂量左旋肉毒碱治疗难治性继发性甲状旁腺功能亢进合并心功能异常,需要行甲状旁腺切除术(PTX)的患者,改善了患者心功能,为手术创造时机,改善预后,也为临床用药提供指导和参考。
    【摘要】目的观察不同剂量左旋肉毒碱对难治性继发性甲状旁腺功能亢进(R-SHPT)患者心功能的影响。方法选取2013—2016年在航天中心医院就诊拟行甲状旁腺切除术(PTX)治疗的R-SHPT患者43例,采用随机数字表法将患者分为左旋肉毒碱大剂量治疗组(高剂量组,n=22),左旋肉毒碱常规剂量治疗组(常规剂量组,n=21)。高剂量组给予左旋肉毒碱2 g加入0.9%氯化钠溶液20 ml静脉注射,1次/d,连续应用2周,使用总量为28 g。常规剂量组在透析结束时予以左旋肉毒碱1 g加入0.9%氯化钠溶液20 ml静脉注射,连续应用2周,使用总量为6 g。检测治疗前后脑钠肽(BNP)、肌钙蛋白I(cTnI)水平,并于治疗前后测量左心室舒张末期内径(LVEDD)、室间隔舒张末厚度(IVSdT)、左心室后壁舒张末厚度(LVPWdT)、左心室射血分数(LVEF)、舒张早期和舒张晚期左房室瓣口最大血流速度之比(E/A) 等指标。结果两组治疗前BNP、cTnI、LVEDD、IVSdT、LVPWdT、LVEF、E/A比较,差异均无统计学意义(P>0.05);两组治疗后LVEF、E/A比较,差异无统计学意义(P>0.05);常规剂量组治疗后BNP、cTnI、LVEDD、IVSdT、LVPWdT高于高剂量组(P<0.05)。常规剂量组治疗前、后LVEF、E/A比较,差异均无统计学意义(P>0.05);常规剂量组治疗后BNP、cTnI、LVEDD、IVSdT、LVPWdT低于治疗前(P<0.05)。高剂量组治疗后BNP、cTnI、LVEDD、IVSdT、LVPWdT低于治疗前,LVEF、E/A高于治疗前(P<0.05)。治疗后高剂量组手术回归率为63.6%(14/22),高于常规剂量组的28.6%(6/21)(χ2=5.31,P=0.021)。结论高剂量左旋肉毒碱治疗R-SHPT患者促进心脏功能恢复、改善左心室重构效果更佳,能为患者行PTX治疗创造更好时机。
    【关键词】甲状旁腺功能亢进症,继发性;肾透析;左旋肉毒碱;心肌损伤;心脏结构和功能
    【中图分类号】R 582.1【文献标识码】ADOI:10.3969/j.issn.1007-9572.2017.06.y34
覃莲香,杨乃宁,于春洋,等.不同剂量左旋肉毒碱对难治性继发性甲状旁腺功能亢进患者心功能的影响[J].中国全科医学,2017,20(32):4002-4007.[www.chinagp.net]
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Effect of Different Doses of L-carnitine on the Cardiac Function in Patients with Refractory Secondary HyperparathyroidismQIN Lian-xiang,YANG Nai-ning,YU Chun-yang,WANG Yi-ping*,XIAO Yue-fei
Department of Nephrology,Aerospace Center Hospital (Aerospace Clinical Medicine College of Peking University),Beijing 100049,China
*Corresponding author:WANG Yi-ping,Chief physician;E-mail:wypdoc@sohu.com
    【Abstract】ObjectiveTo investigate the effect of different doses of L-carnitine on the cardiac function in patients with refractory secondary hyperparathyroidism (R-SHPT).MethodsWe enrolled 43 cases of R-SHPT who needed to undergo the selective parathyroidectomy (PTX) in Aerospace Center Hospital between 2013 and 2016 and divided them into high-dose group (n=22) and conventional-dose group (n=21) by the random number table.The high-dose group received 2-week intravenous injection of 2 g L-carnitine diluted in 20 ml 0.9% sodium chloride solution,once daily,the total amount of L-carnitine used was 28 g.The conventional-dose group received intravenous injection of 1 g L-carnitine diluted in 20 ml 0.9% sodium chloride solution at the end of every hemodialysis (three times a week) for two weeks,and the total amount of L-carnitine used was 6 g.The brain natriuretic peptide (BNP),cardiac troponin I (cTnI) and left ventricular end-diastolic dimension (LVEDD),interventricular septal thickness at end-diastole(IVSdT),left ventricular posterior wall thickness at end- diastole (LVPWdT),left ventricular ejection fraction(LVEF),and mitral ratio of peak early to late diastolic filling velocity (E/A) were measured in all the patients before and after treatment.ResultsBefore treatment,the values of BNP,cTnI,LVEDD,IVSdT,LVPWdT,LVEF and E/A did not differ significantly between the two groups(P>0.05).After treatment,the values of LVEF and E/A in the two groups were similar (P>0.05),but the values of BNP,cTnI,LVEDD,IVSdT and LVPWdT in the conventional-dose group were much higher than those in the high-dose group(P<0.05);the values of LVEF and E/A in the conventional-dose group did not change significantly as compared with those measured before treatment (P>0.05),while those of BNP,cTnI,LVEDD,IVSdT and LVPWdT were obviously lower compared with those measured before treatment (P<0.05);the values of BNP,cTnI,LVEDD,IVSdT and LVPWdT were much lower and those of LVEF and E/A were much higher in the high-dose group compared with those measured before treatment (P<0.05);the high-dose group had higher proportion of patients meeting the requirements of PTX than the conventional-dose group〔63.6%(14/22)vs. 28.6%(6/21),χ2=5.31,P=0.021〕.ConclusionHigh dose of L-carnitine treatment for patients with R-SHPT is better in the aspects of promoting heart function recovery and improving left ventricular remodeling,which could create better opportunity for the patient who would receive PTX.
    【Key words】Hyperparathyroidism,secondary;Renal dialysis;L-carnitine;Myocardial injury;Cardiac structure and function
    难治性继发性甲状旁腺功能亢进(refractory secondary hyperparathyroidism,R-SHPT)是指经过规范的控制高磷饮食、充分透析以及磷结合剂和活性维生素D药物治疗仍不能控制的持续高血磷、高甲状旁腺激素(parathyroid hormone,PTH),快速进展的高转运骨病,并发心肌损伤、心血管钙化、心肌肥厚等并发症,需甲状旁腺切除术(parathyroidectomy,PTX)治疗[1]。但临床上,部分R-SHPT患者进行术前风险评估,却因心功能异常,手术风险高,而暂不能行手术治疗。左旋肉毒碱是一种低分子量的氨基酸衍生物小分子,其生理学作用是将长链脂肪酸由细胞液转运至线粒体基质,从而进行脂肪酸的β氧化,是心脏和骨骼肌使用的主要能量来源[2-4]。左旋肉毒碱主要合成器官为肝脏和肾脏[2-3],亦可通过食物供应,主要来自牛肉[3]。有研究显示,大剂量左旋肉毒碱在治疗急性心肌梗死中取得良好效果,无不良反应[5]。另外,左旋肉毒碱为低分子物质,可由血液净化清除[6]。而R-SHPT常并发心脏病变,加上由于透析清除、内源性合成减少、摄入减少等原因,左旋肉毒碱缺乏更严重。针对维持性血液透析患者,目前多数研究仅给予血液透析丢失部分的左旋肉毒碱常规剂量的补充,补充后患者各项指标确有明显改善[7-8],但其剂量是否能够满足R-SHPT患者需要尚不能明确,且其针对R-SHPT并发心脏功能异常研究也尚未见报道。本研究通过对R-SHPT患者补充不同剂量左旋肉毒碱,包括血液透析丢失基本剂量的补充及较大剂量补充进行对比分析,为R-SHPT患者改善心脏病变治疗提供临床指导,并进一步为手术治疗创造时机。
1   资料与方法
1.1  纳入与排除标准   纳入标准:(1)慢性肾脏病(CKD)5期维持性血液透析患者;(2)符合R-SHPT诊断标准[9],并有PTX手术指征[10]患者;(3)术前按照2007年美国心脏病学会/美国心脏协会(ACC/AHA)制订的围术期心血管危险性评估[11]对患者进行评估,并与麻醉科、心内科共同协商判定因其心血管风险高,而暂不能行PTX手术治疗患者。排除标准:(1)入选前1个月内发生急性感染、心脑血管事件或创伤;(2)结缔组织病活动期;(3)肿瘤;(4)活动性肝病。
1.2  一般资料   选取2013—2016年在航天中心医院就诊拟行PTX治疗的R-SHPT患者43例,其中男27例,女16例;年龄32~65岁,平均年龄(49.0±10.3)岁;原发病:慢性肾小球肾炎20例,高血压肾损害12例,糖尿病肾病5例,慢性肾盂肾炎2例,梗阻性肾病1例,多囊肾1例,原因不明2例。采用随机数字表法将患者分为左旋肉毒碱大剂量治疗组(高剂量组),左旋肉毒碱常规剂量治疗组(常规剂量组)。
1.3  治疗方法   患者均使用德国费森尤斯公司4008B和4008S透析机,使用一次性聚砜膜透析器(德国费森尤斯公司,F7),动静脉内瘘作为血管通路,血流速度为200~250 ml/min,透析液流速为500 ml/min,透析液钙离子浓度为1.50 mmol/L(河北紫薇山制药有限责任公司),透析3次/周,4 h/次,采用普通肝素和/或低分子肝素抗凝。
高剂量组给予左旋肉毒碱(意大利Sigma-Tau药厂生产,商品名为可益能,进口注册证号H20080513)2 g加入0.9%氯化钠溶液20 ml静脉注射,1次/d,连续应用2周,使用总量为28 g。常规剂量组在透析结束时予以左旋肉毒碱1 g加入0.9%氯化钠溶液20 ml静脉注射,补充血液净化丢失的左旋肉毒碱,连续应用2周,使用总量为6 g。
1.4  疗效观察   治疗前抽取患者空腹静脉血8 ml,2 ml加入含K2-EDTA的干燥抗凝瓶中送检血常规,采用美国Beckman公司生产的Coulter JTR型全自动18项参数血细胞分析仪检测血红蛋白(Hb);3 ml加入无抗凝剂瓶送检,并于1 h内以3 000 r/min离心5 min,分离血清,然后采用全自动生化分析仪(日本OLYMPUS公司AU600型)测定血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、血钙(Ca)、血磷(P)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB);另外3 ml于1 h内以3 000 r/min离心5 min,分离血浆,应用化学发光法(采用美国Beckman公司Access2特种蛋白仪)测定全段PTH水平;治疗前、治疗后分别抽取空腹静脉血3 ml加入无抗凝剂瓶,于1 h内以3 000 r/min离心5 min,分离血清,然后应用化学发光法(采用美国Beckman公司Access2特种蛋白仪)检测脑钠肽(BNP)、肌钙蛋白I(cTnI),其中cTnI试剂盒购自瑞士罗氏公司。并在治疗前及治疗后由本院心脏彩超室专人采用PHILIPS Sonos 5500彩色多普勒超声仪,探头频率为2.5~4.0 MHz测量左心室舒张末期内径(LVEDD)、室间隔舒张末厚度(IVSdT)、左心室后壁舒张末厚度(LVPWdT)、左心室射血分数(LVEF)、舒张早期和舒张晚期左房室瓣口最大血流速度之比(E/A)等指标,比较组内及组间治疗前后参数间的差别。
1.5  统计学方法   采用SPSS 17.0软件进行统计学分析,符合正态分布的计量资料以(x±s)表示,两组间比较采用独立样本t检验,治疗前后的比较采用配对t检验;非正态分布的计量资料以M(P25,P75)表示,两组间比较采用非参数检验;计数资料的分析采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2   结果
2.1  两组一般资料比较   两组性别、年龄、透析龄、Hb、BUN、Scr、Ca、P、CK、CK-MB、PTH水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05,见表1)。
 
2.2  两组治疗前后BNP、cTnI及二维超声心动图检测指标比较   两组治疗前BNP、cTnI、LVEDD、IVSdT、LVPWdT、LVEF、E/A比较,差异均无统计学意义(P>0.05);两组治疗后LVEF、E/A比较,差异无统计学意义(P>0.05);常规剂量组治疗后BNP、cTnI、LVEDD、IVSdT、LVPWdT高于高剂量组,差异均有统计学意义(P<0.05)。常规剂量组治疗前、后LVEF、E/A比较,差异均无统计学意义(P>0.05);常规剂量组治疗后BNP、cTnI、LVEDD、IVSdT、LVPWdT低于治疗前,差异均有统计学意义(P<0.05)。高剂量组治疗后BNP、cTnI、LVEDD、IVSdT、LVPWdT低于治疗前,LVEF、E/A高于治疗前,差异均有统计学意义(P<0.05,见表2)。
 
2.3  两组治疗后围术期心脏风险评估   治疗后两组患者重新评估围术期心脏风险,高剂量组回归手术14例(63.6%),常规剂量组回归手术6例(28.6%),高剂量组手术回归率高于常规剂量组,差异有统计学意义(χ2=5.31,P=0.021)。
3   讨论
    继发性甲状旁腺功能亢进症(secondary hyperparathyroidism,SHPT)是指CKD出现肾功能减退时,由于1,25-(OH)2-D3减少、高血磷、低血钙等因素刺激甲状旁腺使之增生肥大并分泌过多的PTH,所引起的钙、磷和骨代谢紊乱及心血管、神经肌肉、皮肤等多系统损伤的一组临床综合征[9,12]。透析患者中SHPT发生率为55.7%[13]。通过低磷饮食,配合使用磷结合剂、活性维生素D,以及充分透析可使多数患者的代谢指标和临床症状控制在理想范围[14]。但仍有部分患者因药物治疗效果不佳而发展为R-SHPT。R-SHPT以不能控制的持续高PTH、高血磷以及快速进展的高转运骨病和心肌肥厚、心肌损伤、心血管钙化为特点,严重影响患者的生活质量和预后,此类患者可行PTX,且效果优于内科治疗[1]。本研究选择的43例R-SHPT患者均来自于外院,患者在进入透析的前几年因为经济等因素通常透析次数<3次/周,很少达到尿素清除指数(Kt/v)>1.4,且未能定期抽血检测血生化、PTH并及时药物干预,上述因素均可能是R-SHPT及其心脏并发症的发展因素,与文献报道结果一致[1,15]。且这些患者也因为经济原因极少补充左旋肉毒碱,SHPT的心脏并发症进一步加重,进而导致PTX前评估心血管风险高,而无法手术治疗。
    R-SHPT患者引起心脏不断恶化的机制:PTH作为尿毒症毒素,能引起CKD患者的心血管系统结构和功能异常,是CKD患者心血管疾病的独立危险因素[15-16];另外,尿毒症透析患者由于透析清除、内源性合成减少、摄入减少等原因,导致左旋肉毒碱严重缺乏。左旋肉毒碱缺乏可导致心肌能量代谢异常,心肌能量代谢障碍是各种原因引起的心肌损伤包括心肌挫伤发生的重要机制,也是心肌受损后继发心功能障碍的重要因素,而心功能障碍导致cTnI进一步升高[17]。cTnI和心肌重构关系密切,cTnI所反映的微小心肌损伤可引起心肌重构[18],心肌重构又可引起心肌细胞的降解和结构蛋白的丢失,继而导致cTnI升高[19-20];而PTH作为独立心脏病变危险因素,可引起心脏结构和功能异常,出现cTnI升高及心肌重构,由此可见,PTH、心肌损伤和心肌重构三者关系密切并互相影响,形成恶性循环[21]。本研究从改善R-SHPT心肌能量代谢为突破口,短期提升心脏功能,为PTX创造机会。结果显示无论是评估心功能不全程度指标BNP、心肌损伤指标cTnI,还是评估心脏重构的超声指标,高剂量组左旋肉毒碱治疗后较治疗前指标均明显好转;常规剂量组治疗后较治疗前BNP、cTnI、LVEDD、IVSdT、LVPWdT也明显下降。常规剂量组治疗后BNP、cTnI、LVEDD、IVSdT、LVPWdT高于高剂量组。另外,治疗后对两组患者重新进行围术期心脏风险评估,均有部分患者能回归手术治疗,其中高剂量组手术回归率高于常规剂量组。由此可见,左旋肉毒碱通过改善R-SHPT患者心功能,为PTX创造时机,而PTX对高PTH的根治性治疗作用,打破了PTH、心肌损伤和心肌重构三者之间的恶性循环,进一步改善了心功能。综上所述,左旋肉毒碱治疗能改善R-SHPT患者心功能,其中高剂量左旋肉毒碱的疗效更明显,而常规剂量左旋肉毒碱不能满足R-SHPT合并心功能异常患者在围术期治疗需求。
    左旋肉毒碱改善R-SHPT患者心功能的可能机制是:左旋肉毒碱协助长链脂肪酸进入线粒体,促进脂肪酸氧化分解,产生三磷腺苷(ATP),同时也减少细胞外堆积的长链脂肪酸对细胞膜毒性作用和损伤[22-23];心肌细胞实现功能及代谢的直接能量为ATP,其60%~80%来源于脂肪代谢;而R-SHPT患者存在心肌肥厚,心肌细胞缺血、低氧,并且心肌细胞左旋肉毒碱缺乏,阻碍脂肪酸氧化,导致ATP生成减少,细胞外长链脂肪酸大量堆积,加速心肌细胞的变性、坏死。因此,及时补充左旋肉毒碱,可能纠正心肌细胞内线粒体能量代谢,从而起到保护心肌的作用,改善心功能及心肌重构[24-25]。
    本研究的不足之处:本试验未能进行血清或尿液及组织中左旋肉毒碱水平的检测。既往研究已证实左旋肉毒碱的消耗相当迅速,不存在蓄积可能[26]。另外,目前文献关于透析患者左旋肉毒碱的最大使用剂量为“每次透析后2 g”[27-28],故本研究选择此剂量探讨左旋肉毒碱对R-SHPT患者,尤其是拟行PTX合并心脏病变的R-SHPT患者心脏的改善作用,为临床R-SHPT患者治疗提供一定指导。但仍需进一步扩大样本量并联合测定左旋肉毒碱水平以确定R-SHPT患者的最适左旋肉毒碱治疗剂量。
    总之,高剂量左旋肉毒碱治疗R-SHPT合并心脏病变的患者在促进心脏功能恢复、改善左心室重构的效果更明显,能为患者行PTX治疗创造更多时机,最终改善患者预后。
   作者贡献:覃莲香、王艺萍进行文章的构思与设计、研究的实施与可行性分析、论文的修订、负责文章的质量控制及审校;覃莲香、杨乃宁、于春洋进行数据收集;覃莲香进行数据整理、统计学处理、结果的分析与解释、撰写论文;王艺萍、肖跃飞对文章整理负责,监督管理。
    本文无利益冲突。
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(收稿日期:2016-12-14;修回日期:2017-10-20)
(本文编辑:贾萌萌)