·论著·

不同方式治疗颅脑术后颅内感染的临床疗效及安全性研究
卢秀花1,桑林涛2*
基金项目:潍坊市科学技术发展计划项目(2015WS083)
1.276400山东省临沂市中心医院临床药学
2.261061山东省潍坊市人民医院脑科医院
*通信作者:桑林涛,副主任药师,主要研究方向:感染性疾病的药物治疗;E-mail:sanglintao@126.com

同行评议:
    本研究对颅脑术后颅内感染的治疗方法进行了临床研究和评价,研究方式为前瞻性随机对照,思路清晰,资料详实,统计合理,结论符合临床实际,有向基层医院推广的价值。 
    【摘要】目的探讨静脉滴注联合鞘内注射万古霉素、美罗培南结合持续腰大池引流治疗颅脑术后颅内感染的临床疗效及安全性。方法选择2014年7月—2016年7月潍坊市人民医院神经外科收治的颅脑术后颅内感染患者93例为研究对象,采用随机数字表法分为对照组、A组和B组,每组各31例。患者均积极治疗原发病,对照组静脉滴注万古霉素+美罗培南;A组在对照组的基础上,给予腰椎穿刺并鞘内注射万古霉素+美罗培南;B组在A组的基础上,给予持续腰大池引流。治疗第7天评价临床疗效,治疗前、治疗第3、5天监测外周血白细胞计数及降钙素原水平、脑脊液白细胞计数及蛋白质含量,记录不良反应发生情况。结果对照组总有效率为77.4%(24/31),A、B组均为100.0%(31/31),A、B组总有效率高于对照组(P<0.01)。A组〔(13.4±6.6)d〕、B组〔(10.8±3.5)d〕患者临床有效治疗时间短于对照组〔(22.7±7.3)d〕(P<0.05);B组患者临床有效治疗时间短于A组(P<0.05)。治疗前,3组患者外周血白细胞计数及降钙素原水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05);治疗第3天,B组患者外周血白细胞计数及降钙素原水平较对照组降低(P<0.05);治疗第5天,A、B组患者外周血白细胞计数及降钙素原水平较对照组降低,B组患者外周血白细胞计数及降钙素原水平较A组降低(P<0.05)。治疗前,3组患者脑脊液白细胞计数和蛋白质含量比较,差异均无统计学意义(P>0.05);治疗第3、5天,A、B组患者脑脊液白细胞计数和蛋白质含量较对照组降低,B组患者脑脊液白细胞计数较A组降低(P<0.05)。对照组腰痛发生率为45.2%(14/31),A组为51.6%(16/31),B组16.1%(5/31),B组患者腰痛发生率低于对照组和A组(P<0.01)。3组患者均未发生严重不良反应。结论静脉滴注联合鞘内注射万古霉素、美罗培南结合持续腰大池引流治疗颅脑术后颅内感染方法简单,安全有效,疗程短,值得临床推广应用。
    【关键词】感染;神经外科手术;万古霉素;美罗培南;注射,脊髓;引流术;治疗结果
    【中图分类号】R 619.3【文献标识码】ADOI:10.3969/j.issn.1007-9572.2017.00.077
卢秀花,桑林涛.不同方式治疗颅脑术后颅内感染的临床疗效及安全性研究[J].中国全科医学,2017,20(32):3996-4002.[www.chinagp.net]
LU X H,SANG L T.Clinical efficacy and safety of different administration ways in the treatment of intracranial infections after craniotomy[J].Chinese General Practice,2017,20(32):3996-4002.
Clinical Efficacy and Safety of Different Administration Ways in the Treatment of Intracranial Infections after CraniotomyLU Xiu-hua1,SANG Lin-tao2*
1.Department of Clinical Pharmacy,Linyi Central Hospital,Linyi 276400,China
2.Brain Hospital,Weifang People′s Hospital,Weifang 261061,China
*Corresponding author:SANG Lin-tao,Associate chief pharmacist,Main research direction:drugs in treatment of infectious diseases;E-mail:sanglintao@126.com
    【Abstract】ObjectiveTo explore the clinical efficacy and safety of intravenous and intrathecal administration of vancomycin and meropenem combined with continuous lumbar cistern drainage in the treatment of intracranial infections after craniotomy.MethodsWe enrolled 93 cases who developed intracranial infections after undergoing craniotomy in Department of Neurosurgery,Weifang People′s Hospital from July 2014 to July 2016 and divided them into the control group(31 cases),group A(31 cases) and group B(31 cases) by random number table.All the patients were treated positively for basic diseases,and the control group received intravenous drip of vancomycin and meropenem;group A received vancomycin and meropenem administered intravenously and intrathecally via lumbar puncture;group B received vancomycin and meropenem administered intravenously and intrathecally via lumbar puncture combined with continuous lumbar cistern drainage .The clinical efficacy was evaluated on the seventh day after treatment.The WBC and procalcitonin level in peripheral blood,WBC and protein content in CSF were detected before treatment,on the third,fifth day after treatment.And the adverse reactions during treatment were recorded.ResultsThe control group had lower overall response rate than group A〔77.4%(24/31) vs.100.0%(31/31)〕(P<0.01) and group B〔77.4%(24/31) vs.100.0%(31/31)〕(P<0.01).The control group needed longer duration of treatment to achieve effective response than group A〔(22.7±7.3)d vs.(13.4±6.6)d〕(P<0.05) and group B〔(22.7±7.3)d vs.(10.8±3.5) d〕(P<0.05).Group B needed shorter duration of treatment to achieve effective response than group A(P<0.05).Before treatment,the WBC and procalcitonin levels in the peripheral blood did not differ significantly among the three groups(P>0.05).On the third day after treatment,the WBC and procalcitonin levels in the peripheral blood in group B were lower than those in control group(P<0.05).On the fifth day after treatment,the WBC and procalcitonin levels in the peripheral blood in the control group were higher than in other two groups(P<0.05),and they were higher in group A than in group B(P<0.05).Before treatment,the WBC and protein levels in CSF were similar in the three groups(P>0.05).However,on the third and fifth days after treatment,the WBC and protein levels in CSF in group A and group B were decreased significantly(P<0.05);the WBC level in CSF in group B was lower than that in group A(P<0.05).The incidence of lumbago was 45.2%(14/31) in the control group,51.6%(16/31) in group A,and 16.1%(5/31) in group B.Group B presented lower incidence of lumbago than the other two groups(P<0.01).Neither of the three groups had been detected with serious adverse reactions.ConclusionVancomycin and meropenem administered intravenously and intrathecally via lumbar puncture combined with continuous lumbar cistern drainage is a simple,safe,effective and short-duration therapy to treat the intracranial infections after craniotomy,which is worthy of wide application.
    【Key words】Infection;Neurosurgical procedures;Vancomycin;Meropenem;Injections,spinal;Drainage;Treatment outcome
    颅内感染是颅脑术后常见的并发症之一,因多数抗菌药物不易透过血-脑脊液屏障,治疗效果常不尽理想。本研究从临床药学的角度,拟比较采用3种不同方法治疗颅脑术后颅内感染的临床疗效,3种方式分别为:静脉滴注万古霉素+美罗培南、静脉滴注联合鞘内注射万古霉素+美罗培南及静脉滴注联合鞘内注射万古霉素+美罗培南结合持续腰大池引流,观察3种不同治疗方式的临床疗效和安全性,以期为临床选择安全、有效的治疗药物和给药方式提供参考依据。
1   资料与方法
1.1  临床资料   选择2014年7月—2016年7月潍坊市人民医院神经外科收治的颅脑术后颅内感染患者93例为研究对象,其中男59例,女34例;年龄18~78岁,平均年龄(41.8±10.2)岁;原发疾病:硬膜下血肿27例、开放性颅脑损伤21例、脑实质内血肿18例、脑肿瘤15例、脑动脉瘤12例。患者均有高热、头痛、颈项强直和克氏征阳性。
1.2  纳入与排除标准   纳入标准:符合颅内感染的诊断标准;签署知情同意书;年龄≥18岁。排除标准:合并严重的肝肾功能不全者;严重高血压者;合并血液系统恶性肿瘤者;有腰椎穿刺禁忌证、无法留取样本者或病情危重生命体征不平稳者;呼吸功能衰退、癫痫大发作史、凝血功能障碍和潜在神经疾病者;妊娠期及哺乳期妇女;不同意参加本研究,或不能按疗程治疗者;对万古霉素或美罗培南过敏者。
1.3  颅内感染诊断标准[1]   术后体温>38.5 ℃;脑脊液白细胞计数>500×106/L;糖定量<2.20 mmol/L,蛋白质含量>0.45 g/L;脑脊液浑浊、微黄、有絮状物。外周血白细胞计数>10.0×109/L,中性粒细胞分数>0.75。
1.4  分组   采用随机数字表法分为对照组、A组和B组,每组31例。3组患者性别、年龄、原发疾病、合并症、体温、脑脊液白细胞计数、糖定量、蛋白质含量及外周血白细胞计数、中性粒细胞分数比较,差异均无统计学意义(P<0.05,见表1)。本研究经潍坊市人民医院伦理委员会审批通过,患者均知情同意。
 

1.5  治疗方法   患者确认颅内感染后,对照组给予盐酸万古霉素(商品名:稳可信,美国礼来亚洲公司产品,药品生产批号:C460211、C450795、C442015,0.5 g)100 ml联合美罗培南(商品名:美平,日本住友制药株式会社,药品生产批号:20130916、20140305、20150419、20151212、20160313)2 g静脉滴注,2次/d;A组静脉滴注万古霉素、美罗培南(用法用量同对照组)联合腰椎穿刺并鞘内注射万古霉素(0.3 mg·kg-1·d-1)、美罗培南(20 mg,用0.9%氯化钠注射液20 ml稀释);B组静脉滴注万古霉素、美罗培南(用法用量同对照组)联合腰椎穿刺并鞘内注射万古霉素(0.3 mg·kg-1·d-1)、美罗培南(20 mg,用0.9%氯化钠注射液20 ml稀释)结合持续腰大池引流。腰大池引流采用Medtronic体外引流及监测系统(美国美敦力公司生产),引流速度为5~20 ml/h,平均引流量200 ml/d。置管引流最长时间1周。鞘内注射抗菌药物后夹闭3 h,之后打开引流管。
1.6  临床疗效   判断治疗第7天评价临床疗效,评价至出院。按照文献[1]的疗效标准进行评价,痊愈:临床症状、体征、病原学检查、实验室检查4项均恢复正常;显效:临床症状、体征、病原学检查、实验室检查4项中1项未完全恢复正常,另外3项达到正常水平;进步:上述4项水平均有所好转,但不够明显;无效:临床症状、体征、病原学检查、实验室检查均无改善甚至加重。总有效率=(痊愈例数+显效例数+进步例数)/总例数。临床有效治疗时间定义为痊愈、显效和进步患者的治疗时间。
1.7  实验室指标   于治疗前、治疗第3、5天监测外周血白细胞计数及降钙素原水平、脑脊液白细胞计数及蛋白质含量。
1.7.1  外周血   于肘关节静脉抽取患者清晨空腹血2 ml两份,采用EDTA抗凝采血管,一份由美国贝克曼库尔特提供的全自动血常规检测仪(型号:COULTER LH750)进行血常规检测;另一份3 000 r/min离心5 min(离心半径10 cm),采集血清,使用生物梅里埃bioMerieux全自动荧光免疫分析仪及降钙素原试剂盒检测降钙素原水平。
1.7.2  脑脊液   所有患者进行腰椎穿刺前,测颅内压,若初压超过2.94 kPa(300 mm H2O),先给予20%甘露醇注射液250 ml进行降颅压治疗,要求在1 h内快速滴完。然后,开始腰椎穿刺抽取脑脊液,具体方法如下:(1)嘱患者侧卧于治疗床上,其背部与床面保持垂直水平,头部尽可能地向前胸部屈曲,两手抱膝,贴紧腹部,使身体呈弓形,以增宽椎间隙便于进针。(2)确定穿刺点,一般取T3~T4腰椎棘突间隙,也可在T2~T3或T4~T5腰椎间隙进行。(3)消毒与麻醉。对皮肤进行常规消毒后,戴无菌手套,用2%利多卡因自皮肤到椎间韧带从外到里,逐层透过做局部浸润麻醉。(4)手术操作者用左手固定穿刺点周围的皮肤,右手拿穿刺针以与背部的垂直的方向缓缓刺入,进针深度大约为5 cm,当感觉到阻力瞬间消失及有落空感时,针头穿过韧带与硬脑膜。为防止脑脊液快速流出,以致造成脑疝,将针芯缓慢抽出,脑脊液也随之流出,穿刺放出感染的脑脊液40~50 ml。若初压超过2.94 kPa时不适合取脑脊液,可检测颅内压管内的脑脊液。送实验室检测,使用贝克曼库尔特Immage800全自动特定蛋白分析仪检测脑脊液白细胞计数、糖定量及蛋白质含量。对照组和A组按照上述方法取脑脊液,B组患者行持续腰大池引流,于三通引流管处取脑脊液标本送检。
1.8  安全性评价   (1)密切观察药物相关性不良反应:如寒战、皮疹、抽搐、听力减退和血尿等,万古霉素可发生严重不良事件红人综合征。(2)肝肾功能监测嗜酸粒细胞增多、血尿等。统计不良反应发生情况。
1.9  统计学方法   采用SPSS 17.0统计学软件进行数据处理,计量资料符合正态分布以(x±s)表示,多组间比较采用单因素方差分析,组间两两比较采用q检验;计数资料分析采用χ2检验;等级资料比较采用秩和检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2   结果
2.1  3组患者临床疗效比较   3组患者临床疗效比较,差异无统计学意义(H=3.05,P=0.217)。对照组总有效率为77.4%(24/31),A、B组均为100.0%(31/31),3组总有效率比较差异有统计学意义(χ2=15.14,P<0.05);其中A、B组总有效率高于对照组,差异有统计学意义(P<0.01,见表2)。 

2.2  3组患者临床有效治疗时间比较   3组患者临床有效治疗时间比较,差异有统计学意义(P<0.05);其中A、B组患者临床有效治疗时间短于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);B组患者临床有效治疗时间短于A组,差异有统计学意义(P<0.05,见表3)。
 
2.3  3组患者不同时间外周血白细胞计数及降钙素原水平比较   治疗前,3组患者外周血白细胞计数及降钙素原水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗第3天,3组患者外周血白细胞计数及降钙素原水平比较,差异均有统计学意义(P<0.05);其中B组患者外周血白细胞计数及降钙素原水平较对照组降低,差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗第5天,3组患者外周血白细胞计数及降钙素原水平比较,差异均有统计学意义(P<0.05);其中A、B组患者外周血白细胞计数及降钙素原水平较对照组降低,B组患者外周血白细胞计数及降钙素原水平较A组降低,差异均有统计学意义(P<0.05)。3组患者不同时间的外周血白细胞计数及降钙素原水平比较,差异均有统计学意义(P<0.05,见表4)。
 
2.4  3组患者不同时间脑脊液白细胞计数和蛋白质含量比较   治疗前,3组患者脑脊液白细胞计数和蛋白质含量比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗第3天,3组患者脑脊液中白细胞计数和蛋白质含量比较,差异均有统计学意义(P<0.05);其中A、B组患者脑脊液白细胞计数和蛋白质含量较对照组降低,B组患者脑脊液白细胞计数较A组降低,差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗第5天,3组患者脑脊液白细胞计数和蛋白质含量比较,差异均有统计学意义(P<0.05);其中A、B组患者脑脊液白细胞计数和蛋白质含量较对照组降低,B组患者脑脊液白细胞计数较A组降低,差异均有统计学意义(P<0.05)。3组患者不同时间的脑脊液白细胞计数和蛋白质含量比较,差异均有统计学意义(P<0.05,见表5)。
 

 2.5  安全性评价   所有患者未出现肝肾功能异常,仅对照组1例患者出现颈部瘙痒、红疹,停用万古霉素,给予抗组胺药物治疗后,颈部皮肤红疹消退,第2天再次应用万古霉素前给予抗组胺药物,减慢滴速后,未再出现不适。考虑为滴注万古霉素过快引起的不良反应。3组患者中均有腰痛情况发生,其中,对照组腰痛发生率为45.2%(14/31),A组为51.6%(16/31),B组为16.1%(5/31),3组患者腰痛发生率比较,差异有统计学意义(χ2=9.43,P=0.009);其中B组患者腰痛发生率低于对照组和A组,差异均有统计学意义(P<0.01)。
3   讨论
    颅内感染是颅脑术后严重的并发症,是临床处理比较棘手的难题之一。多数感染发生于颅脑术后3~7 d内[2],伴有发热、意识障碍、脑膜刺激征阳性等临床表现。颅脑术后颅内感染严重威胁患者的生命安全,需采取积极有效的治疗措施[3]。
    万古霉素主要针对革兰阳性菌,如葡萄球菌属的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS),另外对链球菌和肠球菌也具有强大的杀菌作用。万古霉素不但能够抑制细菌细胞壁的合成,还可以改变细菌细胞膜的通透性,阻碍细菌RNA的合成。美罗培南为广谱碳青霉烯类抗菌药物,容易穿透多数革兰阳性和阴性菌的细胞壁,与青霉素结合蛋白结合,从而抑制细菌细胞壁的合成,对青霉素酶和头孢菌素酶稳定,主要用于革兰阴性菌如大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌所致的感染,另外对拟杆菌属等厌氧菌也具有杀菌作用。颅脑术后颅内感染常见的病原菌有革兰阳性菌和革兰阴性菌[4],前者主要为葡萄球菌属、肠球菌、链球菌,后者主要为肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌等,朱任媛等[5]报道2005—2014年中国细菌耐药性监测网(CHINET)脑脊液分离菌分布和耐药性监测显示,最常见的分离菌依次为凝固酶阴性葡萄球菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、粪肠球菌、屎肠球菌、肺炎链球菌、阴沟肠杆菌,因此,推荐经验性治疗颅脑术后颅内感染选用万古霉素联合美罗培南的治疗方案可以达到覆盖革兰阳性和阴性菌的目的[6]。美国感染病学会也推荐,除脑脊液微生物学培养明确的患者,对细菌学培养阴性的患者可经验性联合万古霉素、美罗培南治疗[7]。本研究中,共选取93例颅脑术后颅内感染患者,均静脉滴注万古霉素和美罗培南,未出现严重不良反应,安全性好,3组总有效率高,说明万古霉素和美罗培南可应用于颅脑术后颅内感染的治疗。
    临床治疗颅内感染时,常规选用容易透过血-脑脊液屏障的药物。万古霉素和美罗培南虽能透过血-脑脊液屏障,但常规静脉给药需要较大的使用剂量[8],且治疗疗程长,这不仅增加患者经济负担,还有可能影响患者的肝肾功能。目前,鞘内用药受到临床高度关注[9],鞘内注射给药是通过腰椎穿刺将药物注入蛛网膜下腔从而使药物直接进入脑脊液,并在短时间内分布于脑室系统,提高抗菌治疗效果。很多研究证实,鞘内注射万古霉素/美罗培南收到较好的临床治疗效果[10-11]。有报道认为,脑脊液置换能够减轻颅内感染时脑脊液的炎性反应,降低细菌数和白细胞总数,降低颅内压,减轻脑膜刺激征症状[12]。持续腰大池引流不仅能够通过引流管持续低速少量引流脑脊液,缓慢降低颅内压,还能减少脑室及蛛网膜下腔的病原微生物及炎性因子[13],起到脑脊液置换的作用,另外,还可通过腰大池引流管鞘内给药,减少频繁腰椎穿刺所致的创伤和腰痛等并发症。本研究中,对照组临床有效治疗时间最长,而另外两组临床有效治疗时间明显缩短,说明鞘内注射给药能够缩短治疗疗程,减少抗菌药物的应用,不但能减轻患者负担,对减少病原微生物的耐药性具有重要临床意义。本研究C组患者每天引流150~300 ml脑脊液,患者脑脊液检查白细胞计数和蛋白质含量在第3天时就有明显改善,与A组比较有差异,这可能与持续腰大池引流减轻炎性反应、促进脑脊液代谢有关,在第5天时,B组外周血白细胞计数、降钙素原水平较A组明显改善,降钙素原水平的变化可以反映感染的严重程度及治疗的有效性[14-15],感染程度越重,降钙素原水平越高,抗感染治疗有效,降钙素原水平也随之降低[16],由此说明B组患者感染情况得到更有效的控制。
    总之,静脉滴注联合鞘内注射万古霉素、美罗培南治疗颅脑术后颅内感染是一种安全有效的治疗方法,与传统的单纯静脉滴注相比,联合鞘内注射能使临床有效治疗时间明显缩短,而在静脉滴注联合鞘内注射万古霉素、美罗培南的基础上结合持续腰大池引流治疗颅脑术后颅内感染不但能缩短临床有效治疗时间,能够减少患者痛苦,且临床治疗效果满意,不良反应少,是一种安全、简单、有效的治疗方法,值得临床推广应用。
    作者贡献:卢秀花进行文章的构思与设计,数据收集、整理,统计学处理,撰写论文;桑林涛进行研究的实施与可行性分析,结果的分析与解释,论文的修订,负责文章的质量控制及审校,对文章整体负责,监督管理。
    本文无利益冲突。
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(收稿日期:2017-02-16;修回日期:2017-09-14)
(本文编辑:陈素芳)