·论著·

促红细胞生成素不同用药时机治疗早产儿贫血的效果研究
刘晓静,江莲*
050011河北省石家庄市,河北医科大学第四医院儿科
*通信作者:江莲,主任医师;E-mail:jianglianerke@163.com
注:刘晓静现工作单位为保定市妇幼保健院新生儿科

    【摘要】目的 探讨促红细胞生成素(EPO)在早产儿贫血中的治疗时机,以及对不同胎龄早产儿贫血的疗效。方法选取2014年3月—2016年2月于保定市妇幼保健院新生儿科收治的贫血早产儿90例为研究对象,采用抽签法分为对照组、晚治疗组及早治疗组,各30例。早治疗组和晚治疗组分别在出生第2周、3周开始每周给予EPO 750 U/kg,并在应用EPO 1周后给予口服铁剂至出生后5周。对照组常规治疗,仅出生第2周开始给予口服铁剂至出生后5周。分别于各组治疗前及治疗后检测血红蛋白(Hb)、血细胞比容(HCT)、网织红细胞计数(Ret)、铁蛋白(SF)、叶酸、维生素B12水平,记录各组治疗期间输血治疗例数。结果治疗后,晚治疗组Hb、HCT、Ret水平高于对照组,早治疗组Hb、HCT、Ret水平高于对照组、晚治疗组(P<0.05)。晚治疗组与早治疗组叶酸、维生素B12治疗前后差值比较无差异(P>0.05),而早治疗组SF治疗前后差值高于晚治疗组(P<0.05)。早治疗组中,大胎龄儿与小胎龄儿治疗后叶酸、维生素B12水平比较无差异(P>0.05),而大胎龄儿Hb、HCT、Ret、SF水平高于小胎龄儿(P<0.05)。治疗期间,对照组、晚治疗组、早治疗组输血率分别为63.3%(19/30)、43.3%(13/30)、36.7%(11/30),差异无统计学意义(P=0.099)。早治疗组中,小胎龄儿输血率(6/15)与大胎龄儿(5/15)比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论出生第2周早期应用EPO可改善早产儿贫血程度,且对大胎龄儿的治疗效果优于小胎龄儿,但尚不能完全避免输血。
    【关键词】贫血;婴儿,早产;红细胞生成素;血红蛋白;输血
    【中图分类号】R 556【文献标识码】ADOI:10.3969/j.issn.1007-9572.2017.00.113
刘晓静,江莲.促红细胞生成素不同用药时机治疗早产儿贫血的效果研究[J].中国全科医学,2017,20(32):3991-3995.[www.chinagp.net]
LIU X J,JIANG L.Effect of erythropoietin on anemia at different therapeutic medication time in premature infants[J].Chinese General Practice,2017,20(32):3991-3995.
Effect of Erythropoietin on Anemia at Different Therapeutic Medication Time in Premature InfantsLIU Xiao-jing,JIANG Lian*
Department of Pediatrics,the Fourth Hospital of Hebei Medical University,Shijiazhuang 050011,China
*Corresponding author:JIANG Lian,Chief physician;E-mail:jianglianerke@163.com
   【Abstract】Objective To investigate the therapeutic time of erythropoietin (EPO) in anemia of prematurity and the effect on anemia of premature infants with different gestational ages.MethodsFrom March 2014 to February 2016,90 cases of premature infants with anemia admitted to Department of Neonatology,Baoding Maternal and Child Health Hospital were selected as study objects.The patients were divided into control group,late treatment group and early treatment group using the lottery method,30 cases in each group.The early treatment group and the late treatment group were given EPO 750 U·kg-1·w-1 2 weeks and 3 weeks after birth,respectively.And oral iron was given 1 week after the application of EPO till 5 weeks after birth.The control group received regular treatment and was given oral iron 2 weeks after birth till 5 weeks after birth.Hb,hematocrit (HCT),reticulocyte count (Ret),ferritin (SF),folic acid and vitamin B12 levels of each group were measured before and after treatment.The number of patients accepted blood transfusion during treatment in each group were recorded.ResultsAfter treatment,levels of Hb,HCT and Ret in late treatment group were higher than those in control group,and levels of Hb,HCT and Ret in early treatment group were higher than those in control group and late treatment group(P<0.05).There were no statistically significant differences in the folic acid and vitamin B12 difference before and after treatment between early and late treatment group(P>0.05),while the SF difference before and after treatment in early treatment group were higher than those in late treatment group (P<0.05).In early treatment group,there were no statistically significant differences in the levels of folic acid and vitamin B12 between big and small gestational age infants (P>0.05),while the levels of Hb,HCT,Ret,SF in infants with big gestational age were higher than those in infants with small gestational age(P<0.05).The blood transfusion rate was 63.3%(19/30),43.3% (13/30) and 36.7% (11/30) during treatment in the control group,late treatment group and early treatment group,respectively.And there were no statistically significant differences in the blood transfusion rate among each group (P=0.099).There was no statistically significant difference in the blood transfusion rate between small (6/15)and big (5/15)gestational age infants in the early treatment group(P>0.05).ConclusionEarly application of EPO 2 weeks after birth can alleviate the degree of anemia in premature infants,and the treatment effect on big gestational age infants is better than that on small gestational age infants,but blood transfusion can not be completely avoided.
    【Key words】Anemia;Infant,premature;Erythropoietin;Hemoglobin;Blood transfusion
    贫血是早产儿血液系统最常见疾病,多以血红蛋白(Hb)降低为主要诊断指标。早产儿出生后几周均有Hb下降,其程度与胎龄、出生体质量有关,胎龄越小,体质量越轻,Hb下降越明显,持续时间越长[1]。贫血程度还与营养状况密切相关,发生铁、铜、叶酸、维生素B12、维生素E缺乏时,可进一步加重贫血,严重时可造成恶性贫血[2]。若贫血不能及时纠正,则引起生长发育迟缓、骨骼系统发育异常、免疫力低下等,严重者影响远期预后[3]。输血治疗存在移植物抗宿主反应、溶血反应、病毒感染等诸多弊端。促红细胞生成素(EPO)治疗早产儿贫血取得一定疗效[4],但其最佳的用药时间及对不同胎龄儿的效果尚无定论。本研究旨在探讨EPO在早产儿贫血中的治疗时机以及对不同胎龄早产儿贫血的疗效、造血物质变化的影响,为EPO在早产儿贫血中的治疗提供依据。
1   对象与方法
1.1  研究对象   选取2014年3月—2016年2月于保定市妇幼保健院新生儿科收治的贫血早产儿(胎龄≤35周,出生体质量≤2 000 g)90例为研究对象。患儿均符合《实用新生儿学》[5]贫血诊断标准:出生后2周内静脉血Hb≤140 g/L,出生2周后Hb≤110 g/L,并排除新生儿溶血病、严重脑室内出血、严重感染及心脏疾患等因素。本研究征得患儿家属同意,签署知情同意书,并获河北医科大学第四医院伦理道德委员会同意。
1.2  方法
1.2.1  治疗方法   采用抽签法将患儿分为3组,即对照组、晚治疗组及早治疗组,每组各30例。早产儿均给予保暖、营养支持,维持内环境稳定及生命体征平稳。早治疗组和晚治疗组分别在出生后第2、3周每周给予EPO(山东科技生物制品有限公司)750 U/kg,隔日1次,3次/周,并在应用EPO 1周后给予口服铁剂二维亚铁散(湖南方盛制药股份有限公司)至出生后5周。对照组常规治疗,不给予EPO,仅出生后2周开始给予口服铁剂至出生后5周。各组口服铁剂的起始剂量为2 mg·kg-1·d-1,分2次口服,每周增加2 mg·kg-1·d-1,至6 mg·kg-1·d-1维持[6]。
1.2.2  评价指标   分别于各组治疗前及治疗后取静脉血2 ml,经血分析仪检测Hb、血细胞比容(HCT)、网织红细胞计数(Ret);取桡动脉血2 ml,注入无抗凝生化管,2 000 r/min离心15 min(离心半径25 cm),取上清液,采用化学发光法检测铁蛋白(SF)、叶酸、维生素B12水平。记录各组治疗期间输血治疗例数,输血指征为Hb≤100 g/L,且出现贫血失代偿表现,给予输同型去白细胞悬浮红细胞,每次10~15 ml/kg。
1.3  统计学方法   采用SPSS 13.0软件进行统计学分析,正态分布的计量资料以(x±s)表示,两组间比较采用独立样本t检验,多组间比较采用单因素方差分析,多重比较采用LSD-t检验;计数资料以百分数表示,组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。以P<0.05为差异有统计学意义。
2   结果
2.1  一般资料比较   各组早产儿性别、胎龄、出生体质量、Hb、HCT、Ret比较,差异均无统计学意义(P>0.05,见表1)。
 
2.2  疗效比较   各组治疗后Hb、HCT、Ret比较,差异均有统计学意义(P<0.05);其中,晚治疗组Hb、HCT、Ret水平高于对照组,早治疗组Hb、HCT、Ret水平高于对照组、晚治疗组,差异均有统计学意义(P<0.05,见表2)。
 
2.3  治疗前后造血物质比较   晚治疗组与早治疗组治疗前后叶酸、维生素B12差值比较,差异无统计学意义(P>0.05)。早治疗组治疗前后SF差值高于晚治疗组,差异有统计学意义(P<0.05,见表3)。
 
2.4  早治疗组不同胎龄儿疗效及造血物质比较   早治疗组中,大胎龄儿(胎龄32~35周,出生体质量1 500~2 000 g)与小胎龄儿(胎龄<32周,出生体质量<1 500 g)治疗后叶酸、维生素B12水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。大胎龄儿Hb、HCT、Ret、SF水平高于小胎龄儿,差异有统计学意义(P<0.05,见表4)。
 
2.5  输血率   治疗期间,对照组、晚治疗组、早治疗组输血率分别为63.3%(19/30)、43.3%(13/30)、36.7%(11/30),差异无统计学意义(χ2=4.631,P=0.099)。早治疗组中,小胎龄儿输血率(6/15)与大胎龄儿(5/15)比较,差异无统计学意义(P>0.05)。
3   讨论
3.1  EPO与早产儿贫血   有研究发现,93.2%的早产儿贫血发生在出生后2周内[7],也有报道证实,胎龄<34周、出生体质量<1 500 g的患儿出现贫血时间分别是出生后(12.9±4.1)、(13.3±4.9)d,胎龄≥34周的患儿出现贫血时间是出生后(16.7±7.0)d[8]。EPO产生不足是早产儿贫血的主要原因之一,给予早产儿外源性EPO能促进红系祖细胞的增殖和分化,促进红系前体细胞分化为成熟红细胞。国外多数研究机构建议在早产儿出生后3~6周出现贫血症状才开始使用EPO,但由于EPO作用缓慢,一般在治疗后2~3周开始显效,因此有学者主张早期用药,但应用过早可能会导致HCT过高,引起各种致命的心血管系统并发症[9]。此外,BASIRI等[10]研究发现,极低出生体质量儿应用EPO后3周才可改善对输血的需求。
    本研究结果显示,经治疗后,晚治疗组、早治疗组Hb、HCT均高于对照组,说明应用EPO治疗后可减轻Hb的下降,改善贫血程度。早治疗组Hb、HCT水平高于晚治疗组,提示早期应用EPO治疗早产儿贫血效果较好。对早治疗组进一步分析显示,大胎龄儿Hb、HCT水平高于小胎龄儿,提示胎龄较大的早产儿早期应用EPO的疗效优于胎龄较小的早产儿。治疗期间,对照组、晚治疗组、早治疗组输血率并无差异,提示早期应用及晚期应用EPO治疗早产儿贫血均不能完全避免输血,亦不能完全阻止贫血的进展,且与胎龄无关。 
3.2  铁剂与早产儿贫血   本研究对患儿给予元素铁的起始剂量为2 mg·kg-1·d-1,分2次口服,每周增加2 mg·kg-1·d-1,至6 mg·kg-1·d-1维持,早治疗组、晚治疗组至出生后5周时铁的剂量分别加至6、4 mg·kg-1·d-1,结果显示,早治疗组SF升高水平高于晚治疗组。铁是红细胞生成时不可缺少的造血物质,给予EPO治疗贫血时,EPO刺激红细胞生成需要消耗体内的铁,储备铁减少,SF水平下降,又因早产儿体内储存的铁少,极易发生缺铁,因此主张应用EPO治疗早产儿贫血时补充铁剂,从而减少因铁缺乏而影响EPO的治疗效果。SF是铁的储存形式,其水平变化可作为判断是否缺铁或铁负荷过量的指标。早期及时补充铁剂,联合EPO治疗早产儿贫血,减少储备铁的消耗,增加血清SF水平,从而有效降低贫血程度。
    有研究表明,EPO联合铁剂治疗早产儿贫血可明显增加血清SF水平[11]。也有报道认为,单纯补充铁剂虽可以使血清SF水平逐渐升高,但其治疗早产儿贫血的效果不及在一定剂量下EPO联合铁剂效果显著[12]。研究显示,早期应用EPO联合铁剂治疗可改善早产儿贫血[13-14]。EPO联合铁剂治疗可增加早产儿储存铁的含量,进而改善早产儿贫血程度。本研究显示,大胎龄儿SF水平较小胎龄儿高,贫血程度低,效果更明显。
3.3  EPO与网织红细胞   网织红细胞是晚幼红细胞脱核后至完全成熟的红细胞间过渡细胞,其水平变化可反映骨髓造血功能,是EPO治疗贫血疗效评价的重要指标[15]。国外报道证实,早产儿贫血大量输血治疗,可抑制红细胞生成,明显降低Ret,而EPO作用于红系祖细胞,诱导其增殖和分化,形成网织红细胞及成熟红细胞[16]。因此,Ret是反映造血功能的重要指标。
    本研究结果显示,晚治疗组、早治疗组Ret高于对照组,说明EPO作用于红系祖细胞,诱导红系祖细胞增殖和分化,增强骨髓造血功能,促进红细胞生成,使网织红细胞增加,进而减轻贫血程度。早治疗组较晚治疗组Ret增高明显,分析原因为,早产儿贫血多发生在出生后2周,由于EPO作用缓慢,对早产儿贫血的干预应在早产儿出生后1~2周内进行,而Ret在治疗后的15 d才上升,在早治疗组出生后5周时EPO刺激红系祖细胞增生的起效作用最强且持续一定时间,此时Ret增加明显,Hb亦增加,从而可降低贫血程度。而在出生后2周给予EPO治疗时,大胎龄儿较小胎龄儿Ret升高明显,提示EPO治疗早产儿贫血对大胎龄儿效果更优。
3.4  叶酸、维生素B12与早产儿贫血   本研究结果显示,早治疗组与晚治疗组治疗后叶酸、维生素B12水平变化并无差异,但早治疗组叶酸、维生素B12较晚治疗组有下降趋势。分析原因为,由于EPO作用缓慢,一般在治疗后2~3周开始显效,本研究早治疗组在出生后5周时为起效作用最强时间,合成Hb,消耗造血物质,故早治疗组治疗后叶酸、维生素B12作为合成Hb原料消耗多于晚治疗组。也有研究显示,应用叶酸、维生素B12具有加强EPO促进早产儿造血的功能[17]。另有研究表明,早产儿在早期应用EPO,同时补充铁剂、维生素E、维生素B12、维生素B6、叶酸,能有效防治早产儿贫血,减少输血次数,促进生长发育,提高早产儿成活率,降低病死率[18-19]。故作为合成Hb原料,应当同时予以补充叶酸、维生素B12。
3.5  EPO治疗的安全性   有报道指出,EPO治疗早产儿贫血可能发生血压升高、中性粒细胞减少、血小板计数升高等不良反应[20],也有报道发现,EPO治疗能增加早产儿视网膜病变的风险[21]。本研究治疗期间未发现上述不良反应,动态监测各项指标未见异常,提示应用EPO治疗早产儿贫血的剂量和给药时间是安全的。
    综上所述,应用EPO治疗早产儿贫血具有较好疗效,早期应用EPO治疗效果更佳,胎龄较大的早产儿早期EPO治疗效果优于小胎龄儿,其机制主要为诱导红系祖细胞增殖和分化,进而促进骨髓造血功能,改善贫血程度。由于本研究样本量较小,研究时间短,EPO早期应用的最佳时间、EPO治疗后血清造血物质的动态变化有待进一步探讨。
   作者贡献:刘晓静、江莲进行文章的构思与设计、研究的实施与可行性分析;刘晓静进行数据收集和整理、统计学处理、结果的分析与解释,撰写论文;江莲进行论文的修订,负责文章的质量控制及审校,对文章整体负责,监督管理。
    本文无利益冲突。
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(收稿日期:2017-05-18;修回日期:2017-09-21)
(本文编辑:吴立波)