·论著·

2型糖尿病患者肿瘤标志物水平及其影响因素研究
蒋斌1,2,沈山梅3*,金露3,田甜3,孙梦3,毕艳3,朱大龙3
基金项目:江苏省医学重点学科(代谢病学)资助项目(XK201105);江苏省中医药局科技项目(YB2015072);南京市卫生青年人才第一层次人才培养工程(南京市医学科技发展资金资助);南京市内分泌代谢病临床医学中心资助项目;南京市浦口区社会发展与科技项目(S2014-10)
1.210093江苏省南京市,南京大学医学院
2.211800江苏省南京市浦口区中医院内分泌科
3.210008江苏省南京市,南京大学医学院附属鼓楼医院内分泌科
*通信作者:沈山梅,教授,博士生导师;E-mail:shanmeishen@126.com

    【摘要】目的探讨2型糖尿病(T2DM)患者血清肿瘤标志物水平及其影响因素。方法选取2014—2015年于南京市浦口区中医院及南京大学医学院附属鼓楼医院内分泌科住院治疗的2型糖尿病患者208例为研究对象。检测糖化血清清蛋白、糖化血红蛋白(HbA1c)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和血清肿瘤标志物CA125、CA199、甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、CA72-4、CA153、CA242、CA50、CYFRA21-1、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、铁蛋白(SF)水平。馒头餐试验检测空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、空腹胰岛素(FINS)、餐后2 h胰岛素(2 hINS)、空腹C肽(FC-P)、餐后2 h C肽(2 hC-P)水平。结果T2DM患者中,CA125异常占2.9%(6/204),CA199异常占14.7%(30/204),AFP异常占1.0%(2/202),CEA异常占2.5%(5/202),CA72-4异常占11.6%(23/199),CA153异常占2.5%(5/202),CA242异常占8.5%(17/199),CA50异常占3.0%(6/199),CYFRA21-1异常占7.5%(15/199),NSE异常占6.0%(12/199),SF异常占5.4%(11/202)。>60岁者CEA、CA153、CYFRA21-1水平高于≤60岁者(P<0.05);病程>10年者CEA、CA153水平高于≤10年者,SF水平低于≤10年者(P<0.05);HbA1c>7.0%者CA199、CEA、CA242、CA50、SF水平高于≤7.0%者(P<0.05);FPG为<7.0、7.0~10.0、>10.0 mmol/L的T2DM患者CA199、CA72-4、CA242、CA50、SF水平比较,差异均有统计学意义(P<0.05);胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)>8.90者CA199水平高于≤8.90者(P<0.05);胰岛素分泌指数(HOMA-HBCI)为<20.25、20.25~35.93、35.94~83.03、>83.03的T2DM患者CA199、SF水平比较,差异有统计学意义(P<0.05)。多因素线性回归分析显示,胰岛素用药史〔β=-16.275,95%CI(-33.729,-1.179)〕、HbA1c〔β=3.495,95%CI(1.663,8.653)〕、HDL-C〔β=-48.374,95%CI(-85.373,-11.374)〕、HOMA-IR〔β=1.107,95%CI(0.309,1.906)〕、HOMA-HBCI〔β=-0.419,95%CI(-0.955,-0.194)〕是T2DM患者CA199水平的影响因素(P<0.05)。结论T2DM患者会出现多种肿瘤标志物水平的异常升高,肿瘤标志物水平与血糖控制水平、胰岛素抵抗、胰岛细胞功能有关,胰岛素抵抗、血糖水平控制不良是CA199水平升高的危险因素,而高HDL-C、胰岛细胞功能是CA199水平升高的保护因素。
    【关键词】糖尿病,2型;肿瘤标记,生物学;胰岛素抗药性;脂蛋白类,HDL;血红蛋白A,糖基化
    【中图分类号】R 587.1【文献标识码】ADOI:10.3969/j.issn.1007-9572.2017.11.002
蒋斌,沈山梅,金露,等.2型糖尿病患者肿瘤标志物水平及其影响因素研究[J].中国全科医学,2017,20(32):3983-3990.[www.chinagp.net]
JIANG B,SHEN S M,JIN L,et al.Levels of tumor markers and associated factors in type 2 diabetes mellitus[J].Chinese General Practice,2017,20(32):3983-3990.
Levels of Tumor Markers and Associated Factors in Type 2 Diabetes MellitusJIANG Bin1,2,SHEN Shan-mei3*,JIN Lu3,TIAN Tian3,SUN Meng3,BI Yan3,ZHU Da-long3
1.Medical School of Nanjing University,Nanjing 210093,China
2.Department of Endocrinology,Nanjing Pukou Hospital of TCM,Nanjing 211800,China
3.Department of Endocrinology,Nanjing Drum Tower Hospital,the Affiliated Hospital of Nanjing University Medical School,Nanjing 210008,China
*Corresponding author:SHEN Shan-mei,Professor,Doctoral supervisor;E-mail:shanmeishen@126.com
    【Abstract】ObjectiveTo investigate the levels of serum tumor markers and associated factors in type 2 diabetes mellitus(T2DM).MethodsTwo hundred and eight patients with T2DM who received inpatient treatment in Department of Endocrinology,Nanjing Pukou Hospital of TCM,and Department of Endocrinology,Nanjing Drum Tower Hospital,the Affiliated Hospital of Nanjing University Medical School,were selected as the participants of study.The serum albumin,glycosylated hemoglobin(HbA1c),triglyceride(TG),total cholesterol(TC),low-density lipoprotein cholesterol(LDL-C),high-density lipoprotein cholesterol(HDL-C) and serum tumor markers,such as CA125,CA199,alpha fetoprotein(AFP),carcino-embryonic antigen(CEA),CA72-4,CA153,CA242,CA50,CYFRA21-1,neuron-specific enolase(NSE) and serum ferritin(SF) levels were detected.In the steamed bun meal tolerance test,the levels of fasting plasma glucose(FPG),2 h postprandial plasma glucose(2 hPG),fasting insulin(FINS),2 h postprandial insulin(2 hINS),fasting C-peptide(FC-P),2 h postprandial C-peptide(2 hC-P) were detected.ResultsAmong the 208 patients,there were 6 cases of abnormal CA125(2.9%),30 cases of abnormal CA199(14.7%),2 cases of abnormal AFP(1.0%),5 cases of abnormal CEA(2.5%),23 cases of abnormal CA72-4(11.6%),5 cases of abnormal CA153(2.5%),17 cases of abnormal CA242(8.5%),6 cases of abnormal CA50(3.0%),15 cases of abnormal CYFRA21-1(7.5%),12 cases of abnormal NSE(6.0%) and 11 cases of abnormal SF(5.4%).The levels of CEA,CA153 and CYFRA21-1 were higher in patients aged>60 years old than in those aged ≤60 years old(P<0.05);patients with the course of T2DM>10 years had higher levels of CEA and CA153 but lower SF levels than those with the course of T2DM ≤10 years(P<0.05);the levels of CA199,CEA,CA242,CA50 and SF were higher in patients with HbA1c>7.0% than in those with HbA1c ≤7.0%(P<0.05);there were statistically significant differences in the levels of CA199,CA72-4,CA242,CA50 and SF among T2DM patients with FPG<7.0,7.0-10.0 and>10.0 mmol/L(P<0.05);the level of CA199 in patients with HOMA-IR>8.90 was higher than that in those with HOMA-IR≤8.90(P<0.05);there were statistically significant differences in the levels of CA199 and SF among patients with HOMA-HBCI <20.25,20.25-35.93,35.94-83.03 and>83.03(P<0.05).Multivariate linear regressions analysis showed that the medication history of INS〔β=-16.275,95%CI(-33.729,-1.179)〕,HbA1c〔β=3.495,95%CI(1.663,8.653)〕,HDL-C〔β=-48.374,95%CI(-85.373,-11.374)〕,HOMA-IR〔β=1.107,95%CI(0.309,1.906)〕 and HOMA-HBCI〔β=-0.419,95%CI(-0.955,-0.194)〕 were associated factors of CA199 levels in T2DM patients(P<0.05).ConclusionThe abnormally increased levels of a variety of tumor markers,found in T2DM patients,are related to the FPG levels under control,insulin resistance and islet cell function.Insulin resistance and poor blood glucose control are the risk factors of the increased CA199 level,while high HDL-C and islet cell function are its protective factors.
    【Key words】Diabetes mellitus,type 2;Tumor markers,biological;Insulin resistance;Lipoproteins,HDL;Hemoglobin A,glycosylated
    我国糖尿病患病率快速增长,调查显示,20岁以上人群糖尿病患病率为9.7%[1]。糖尿病和恶性肿瘤均属于常见的慢性疾病。研究提示,2型糖尿病(T2DM)与恶性肿瘤发生风险增高有关[2],糖尿病患者发生多种恶性肿瘤的风险增加,提示二者发病可能相关[3],血糖水平升高可以预测多种癌症的发生[4]。血清肿瘤标志物检测是恶性肿瘤的常用筛查手段。临床发现T2DM患者肿瘤标志物水平升高的情况较为常见,然而经过检查并未发现存在恶性肿瘤。T2DM患者肿瘤标志物水平良性升高的特点及机制尚不明确,推测可能与高血糖、胰岛素抵抗及胰岛细胞受损有关。为此,本研究观察T2DM患者多种血清肿瘤标志物水平,分析T2DM患者肿瘤标志物水平升高的特点及影响因素。
1   对象与方法
1.1  研究对象   选取2014—2015年于南京市浦口区中医院及南京大学医学院附属鼓楼医院内分泌科住院治疗的T2DM患者208例为研究对象,均符合1999年WHO糖尿病诊断标准[5]。排除严重心、肝、肾功能不全者;既往有胰腺、胆囊病史、恶性肿瘤病史者;糖尿病严重急性并发症者。
1.2  方法   入院时测量身高、体质量,计算体质指数(BMI)。次日空腹采血,离心10 min(离心力1 200×g),检测糖化血清清蛋白、糖化血红蛋白(HbA1c)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和血清肿瘤标志物CA125、CA199、甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、CA72-4、CA153、CA242、CA50、CYFRA21-1、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、铁蛋白(SF)水平。患者均常规行腹部彩超和胸部DR检查,可疑肿瘤患者进一步行CT、MRI、胃镜、肠镜检查。择日行馒头餐试验检测空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、空腹胰岛素(FINS)、餐后2 h胰岛素(2 hINS)、空腹C肽(FC-P)、餐后2 h C肽(2 hC-P)水平。
    糖化血清清蛋白的检测采用化学修饰酶法(美国Beckman,AU5421);HbA1c的检测采用离子交换高压液相分离法(日本Tosoh);TG的检测采用GPO-PAP法(美国Beckman,AU5421);TC的检测采用化学修饰酶法(美国Beckman,AU5421);LDL-C的检测采用选择性可溶化法(美国Beckman,AU5421);HDL-C的检测采用化学修饰酶法(美国Beckman,AU5421);CA125、AFP、CEA、SF的检测采用化学发光法(西门子ADVIA centaur XP);CA199、CA72-4、CA153、CYFRA21-1、NSE、胰岛素及C肽的检测采用电化学发光法(德国Roche cobas e601);CA242、CA50的检测采用化学发光法(深圳新产业maglumi 4000 plus);血糖的检测采用葡萄糖氧化酶法(美国Beckman,AU5421)。
    肿瘤标志物参考范围:CA125为0~30.20 U/ml,CA199为0~39.00 U/ml,AFP为0~10.00 μg/L,CEA为0~10.00 μg/L,CA72-4为0~6.90 U/ml,CA153为0~25.00 U/ml,CA242为0~25.00 U/ml,CA50为0~3.30 μg/L,CYFRA21-1为0~4.00 μg/L,NSE为0~16.30 μg/L,SF为22.00~322.00 μg/L。
    胰岛素抵抗和β细胞功能的评估根据稳态模式评估法公式计算,胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=FPG×FINS/22.5,胰岛素分泌指数(HOMA-HBCI)=20×FINS/(FPG-3.5)。
1.3  统计学方法   采用SPSS 22.0软件进行统计学分析,正态分布的计量资料以(x±s)表示,两组间比较采用独立样本t检验,多组间比较采用单因素方差分析,多重比较采用SNK-q检验;非正态分布的计量资料以M(P25,P75)表示,组间比较采用非参数检验;采用多因素逐步线性回归分析肿瘤标志物水平的影响因素。以P<0.05为差异有统计学意义。
2   结果
2.1  基本情况   T2DM患者中,CA125异常占2.9%(6/204),CA199异常占14.7%(30/204),AFP异常占1.0%(2/202),CEA异常占2.5%(5/202),CA72-4异常占11.6%(23/199),CA153异常占2.5%(5/202),CA242异常占8.5%(17/199),CA50异常占3.0%(6/199),CYFRA21-1异常占7.5%(15/199),NSE异常占6.0%(12/199),SF异常占5.4%(11/202)。肿瘤标志物异常患者经进一步检查,未发现肿瘤证据。T2DM患者基本情况见表1。
 
2.2  不同年龄T2DM患者肿瘤标志物水平比较   ≤60岁与>60岁的T2DM患者CA125、CA199、AFP、CA72-4、CA242、CA50、NSE、SF水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05);>60岁者CEA、CA153、CYFRA21-1水平高于≤60岁者,差异均有统计学意义(P<0.05,见表2)。
 
2.3  不同病程的T2DM患者肿瘤标志物水平比较   病程≤10年与>10年的T2DM患者CA125、CA199、AFP、CA72-4、CA242、CA50、CYFRA21-1、NSE水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05);病程>10年者CEA、CA153水平高于≤10年者,SF水平低于≤10年者,差异均有统计学意义(P<0.05,见表3)。
 
2.4  不同HbA1c的T2DM患者肿瘤标志物水平比较   HbA1c≤7.0%与>7.0%的T2DM患者CA125、AFP、CA72-4、CA153、CYFRA21-1、NSE水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05);HbA1c>7.0%者CA199、CEA、CA242、CA50、SF水平高于≤7.0%者,差异均有统计学意义(P<0.05,见表4)。
 
2.5  不同FPG的T2DM患者肿瘤标志物水平比较   不同FPG的T2DM患者CA125、AFP、CEA、CA153、CYFRA21-1、NSE水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05);CA199、CA72-4、CA242、CA50、SF水平比较,差异均有统计学意义(P<0.05);其中,FPG为7.0~10.0 mmol/L者CA50水平高于<7.0 mmol/L者;FPG>10.0 mmol/L者CA199、CA72-4、CA50水平高于<7.0、7.0~10.0 mmol/L者,CA242、SF水平高于<7.0 mmol/L者,差异均有统计学意义(P<0.05,见表5)。
 
2.6  不同HOMA-IR的T2DM患者肿瘤标志物水平比较   HOMA-IR≤8.90与>8.90的T2DM患者CA125、AFP、CEA、CA72-4、CA153、CA242、CA50、CYFRA21-1、NSE、SF水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05);HOMA-IR>8.90者CA199水平高于≤8.90者,差异有统计学意义(P<0.05,见表6)。
 
2.7  不同HOMA-HBCI的T2DM患者肿瘤标志物水平比较   不同HOMA-HBCI的T2DM患者CA125、AFP、CEA、CA72-4、CA153、CA242、CA50、CYFRA21-1、NSE水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05);CA199、SF水平比较,差异有统计学意义(P<0.05);其中,HOMA-HBCI为<20.25者CA199水平高于35.94~83.03、>83.03者,HOMA-HBCI为35.94~83.03者SF水平高于HOMA-HBCI为20.25~35.93者,差异有统计学意义(P<0.05,见表7)。
 
2.8  血清CA199水平影响因素的多因素线性回归分析   以CA199水平为因变量,以年龄、病程、胰岛素用药史(赋值:无=0,有=1)、BMI、FPG、糖化血清白蛋白、HbA1c、TG、TC、LDL-C、HDL-C、FPG、FINS、FC-P、HOMA-IR、HOMA-HBCI为自变量行多因素线性回归分析。结果显示,胰岛素用药史、HbA1c、HDL-C、HOMA-IR、HOMA-HBCI是T2DM患者CA199水平的影响因素(P<0.05,见表8)。

 3   讨论
    研究表明,多种恶性肿瘤与T2DM有密切关系[6]。T2DM患者胰腺癌、肝癌、肾癌、胆管癌、子宫内膜癌等发病率高于无糖尿病人群[7-8]。而胰腺癌与糖尿病的关系尤为密切,研究显示,30%~40%的胰腺癌患者合并糖尿病[9],部分患者甚至以糖尿病为最早期表现[10]。美国糖尿病学会和美国癌症学会曾联合发表声明,指出糖尿病患者有多发癌症的风险[11]。国内一项队列研究提示,糖尿病患者肿瘤发生的风险是无糖尿病人群的1.68倍[12]。我国正在进行的T2DM患者恶性肿瘤发生风险的流行病学研究(REACTION Study)基线数据表明,T2DM患者恶性肿瘤(包括乳腺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌)患病风险均明显升高[13]。目前认为,糖尿病易患恶性肿瘤与多种因素有关,包括胰岛素抵抗、高血糖、胰岛素样生长因子、炎性因子、瘦素、脂联素等。临床已广泛开展血清肿瘤标志物的测定,在恶性肿瘤的早期诊断和疗效的判断中发挥了重要作用。但是,多数血清肿瘤标志物并非特异性肿瘤相关抗原,其在多种良性非肿瘤性疾病,特别是某些慢性疾病中存在异常表达[14]。国内研究表明,T2DM患者血清CA199水平与HbA1c呈正相关[15],国外也有研究发现,HbA1c、HOMA-IR与CA199水平相关,且独立于性别、年龄、BMI[16-17]。
    对于肿瘤标志物在T2DM患者中的表达特点及其影响因素的研究较少。本研究显示,部分T2DM患者CA125、CA199、CEA、CA153、CYFRA21-1、NSE等多种肿瘤标志物水平升高。不同HbA1c、FPG、HOMA-IR、HOMA-HBCI的患者CA199水平存在差异,且CA199异常率较高。多因素线性回归分析显示,CA199水平与HbA1c呈正相关,而与胰岛素用药史呈负相关,提示经过胰岛素治疗,血糖水平控制较好的患者CA199水平相对较低;同时,CA199水平与HOMA-IR呈正相关,而与HDL-C、HOMA-HBCI呈负相关,考虑与血糖水平控制较好的患者脂代谢情况也随之改善有关,提示HDL-C除了是T2DM患者冠心病的重要保护因子外,或许也是其罹患肿瘤的保护因子,其机制可能与高密度脂蛋白(HDL)可对抗细胞膜上低密度脂蛋白(LDL)引起的氧化损伤,抑制脂质过氧化反应,减少氧化应激,减轻体内的慢性低度炎症有关[18]。
    T2DM是常见的内分泌代谢疾病,以慢性高血糖为主要表现,多伴有血脂异常,而高血糖、高血脂又对胰岛β细胞产生“糖毒性”“脂毒性”,进入恶性循环,不但使胰腺功能受损,而且能诱发胰岛β细胞凋亡,使T2DM进一步加重。研究发现,T2DM患者存在胰岛β细胞慢性炎性病变,胰腺组织的正常细胞发生炎性反应,导致组织破坏、细胞变性坏死,遂被脂肪细胞或纤维结缔组织替代,淀粉样物质沉积于胰岛内形成玻璃样变[19],而高血糖状态下这种病理改变可能进一步加重,致使有核细胞内的糖蛋白成分(包括CA199)大量释放入血。胰岛素对胰腺外分泌功能有营养作用,可调节蛋白质合成、调节胆囊收缩素受体数目,即胰岛素缺乏可导致胰腺外分泌功能受损,并通过胰腺导管释放CA199[20]。另外,有研究认为,T2DM患者存在类似HbA1c升高的非酶促途径,在高血糖状态下,Lewis物质的寡糖基序列与唾液酸(SA)、葡萄糖产生非酶促反应,一个SA以及一个葡萄糖分子分别接上Lewis血型物质的非还原端与还原端,从而导致CA199水平升高[21]。
    SF是体内铁储存的主要形式,参与多种生理病理过程,并可选择性储存于胰岛细胞内,铁超载可引起氧化应激,从而引起细胞损伤,包括脂质氧化,产生的氧自由基直接破坏大分子而损伤细胞,或通过激活细胞内大量应激敏感信号转导通路而间接损伤细胞,二者共同作用引起胰岛β细胞的损伤,进一步引起胰岛β细胞凋亡[22]。国外研究发现,铁超载可以引起胰岛素敏感性下降,SF明显升高者胰岛素抵抗明显[23]。
    本研究发现,不同HOMA-HBCI的T2DM患者CA199、SF水平存在差异。T2DM患者的高胰岛素血症、胰岛素样生长因子和体内慢性炎症可能是连接糖尿病和肿瘤的纽带[24],二者可能存在相关的发病机制[25],且T2DM患者存在免疫调节功能紊乱、免疫监视功能减弱,进而诱发恶性肿瘤。研究显示,二甲双胍治疗可降低癌症的风险,可能与二甲双胍改善胰岛素抵抗作用有关。二甲双胍作为腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK),可能通过激活一磷酸腺苷(AMP),提高胰岛素敏感性,降低胰岛素水平,抑制细胞生长,甚至诱导细胞凋亡,从而抑制肿瘤发生[26]。由于本组纳入样本量有限,尚未对不同降糖方案的患者进行相关分析,有待今后收集更多的病例进一步研究。
    本研究表明,T2DM患者可以存在多种血清肿瘤标志物水平的升高,尤以CA199突出,CA199水平与血糖、血脂控制情况相关。有研究报道1例血糖控制较差的糖尿病患者CA199水平高达1 196.71 U/ml,但临床检查未见肿瘤,1个月后复查CA199降至参考范围[27]。提示在发现CA199等肿瘤标志物水平升高时,如B超、CT等影像学检查未见异常,则首先控制血糖水平达标,在血糖水平控制良好后进行复查,如肿瘤标志物无明显下降或持续升高,则应提高警惕,进一步检查,以免漏诊恶性肿瘤。认识到该规律,有助于临床决策以及进行合理医患沟通,减少盲目检查,减少患者经济负担和医疗资源浪费,同时减少患者不必要的心理负担。国外有研究认为,T2DM患者CA199的诊断切点为57.1 U/ml[28],高于目前的参考范围上限。
    综上所述,T2DM患者会出现多种肿瘤标志物水平的异常升高,肿瘤标志物水平与血糖控制水平、胰岛素抵抗、胰岛细胞功能有关,胰岛素抵抗、血糖水平控制不良是CA199水平升高的危险因素,而高HDL-C、胰岛细胞功能是CA199水平升高的保护因素。本研究由于条件所限,仅进行横断面调查研究,对患者血糖水平控制后的肿瘤标志物动态变化未能进一步随访,有待今后加以完善。
    作者贡献:蒋斌、沈山梅进行文章的构思与设计、研究的实施与可行性分析、结果的分析与解释,并撰写论文;蒋斌、金露、田甜、孙梦进行数据收集;蒋斌、金露进行数据整理;蒋斌进行统计学处理;沈山梅、毕艳负责文章的质量控制及审校;沈山梅、朱大龙对文章整体负责、监督管理。
    本文无利益冲突。
参考文献
[1]YANG W,LU J,WENG J,et al.Prevalence of diabetes among men and women in China[J].N Engl J Med,2010,362(12):1090-1101.DOI:10.1056/NEJMoa0908292.
[2]RENEHAN A,SMITH U,KIRKMAN M S.Linking diabetes and cancer:a consensus on complexity[J].Lancet,2010,375(9733):2201-2202.DOI:10.1016/S0140-6736(10)60706-4.
[3]NOVOSYADLYY R,LEROITH D.Hyperinsulinemia and type 2 diabetes:impact on cancer[J].Cell Cycle,2010,9(8):1449-1450.DOI:10.4161/cc.9.8.11512.
[4]MASUR K,VETTER C,HINZ A,et al.Diabetogenic glucose and insulin concentrations modulate transcriptome and protein levels involved in tumour cell migration,adhesion and proliferation[J].Br J Cancer,2011,104(2):345-352.DOI:10.1038/sj.bjc.6606050.
[5]World Health Organization.Definition,diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications.Part 1:diagnosis and classification of diabetes mellitus[R].Geneva:World Health Organization,1999.
[6]卢瑜,方勇,王青青,等.糖尿病与恶性肿瘤关系的回顾性临床研究[J].中华内分泌代谢杂志,2010,26(3):183-187.DOI:10.3760/ema.j.issn.1000-6699.2010.03.003.
LU Y,FANG Y,WANG Q Q,et al.A retrospective-analysis of the correlation between diabetes mellitus and cancer[J].Chinese Journal of Endocrinology Metabolism,2010,26(3):183-187.DOI:10.3760/ema.j.issn.1000-6699.2010.03.003.
[7]WIDEROFF L,GRIDLEY G,MELLEMKJAER L,et al.Cancer incidence in a population-based cohort of patients hospitalized with diabetes mellitus in Denmark[J].J Natl Cancer Inst,1997,89(18):1360-1365.DOI:10.1093/jnci/89.18.1360.
[8]DANKNER R,BOFFETTA P,BALICER R D,et al.Time-dependent risk of cancer after a diabetes diagnosis in a cohort of 2.3 million adults[J].Am J Epidemiol,2016,183(12):1098-1106.DOI:10.1093/aje/kwv290.
[9]田力,曾繁利,季德刚,等.胰腺癌与糖尿病相关性分析[J].中华肝胆外科杂志,2012,18(7):508-511.DOI:10.3760/cma.j.issn.1007-8118.2012.07.005.
TIAN L,ZENG F L,JI D G,et al.Relationship between pancreatic cancer and diabetes mellitus[J].Chinese Journal of Hepatobiliary Surgery,2012,18(7):508-511.DOI:10.3760/cma.j.issn.1007-8118.2012.07.005.
[10]李兆申.胰腺癌早期诊断研究的现状与展望[J].解放军医学杂志,2009,34(1):7-9.DOI:10.3321/j.issn:0577-7402.2009.01.002.
LI Z S.The current status and prospect of early diagnosis for pancreatic carcinoma[J].Medical Journal of Chinese People′s Liberation Army,2009,34(1):7-9.DOI:10.3321/j.issn:0577-7402.2009.01.002.
[11]GIOVANNUCCI E,HARLAN D M,ARCHER M C,et al.Diabetes and cancer:a consensus report[J].CA Cancer J Clin,2010,60(4):207-221.DOI:10.3322/caac.20078.
[12]胡如英,龚巍巍,王蒙,等.2型糖尿病与恶性肿瘤发病风险关系的队列研究[J].中华流行病学杂志,2015,36(12):1384-1386.DOI:10.3760/cma.j.issn.0254-6450.2015.12.014.
HU R Y,GONG W W,WANG M,et al.Association between type 2 diabetes mellitus and risk of cancers:a cohort study[J].Chinese Journal of Epidemiology,2015,36(12):1384-1386.DOI:10.3760/cma.j.issn.0254-6450.2015.12.014.
[13]宁光.糖尿病在中国——来自REACTION研究的发现[J].中华内分泌代谢杂志,2015,31(10):839-842.DOI:10.3760/cma.j.issn.1000-6699.2015.10.002.
NING G.Diabetes in China-findings from the REACTION study[J].Chinese Journal of Endocrinology and Metabolism,2015,31(10):839-842.DOI:10.3760/cma.j.issn.1000-6699.2015.10.002.
[14]孙荷,周国忠,叶飞,等.部分肿瘤标志物在常见慢性病患者中的异常表达[J].医学研究杂志,2012,41(6):61-63.DOI:10.3969/j.issn.1673-548X.2012.06.019.
SUN H,ZHOU G Z,YE F,et al.Abnormal expression of some tumor biomarkers in patients with common chronic diseases[J].Journal of Medical Reaserch,2012,41(6):61-63.DOI:10.3969/j.issn.1673-548X.2012.06.019.
[15]于浩泳,包玉倩,张磊,等.住院糖尿病患者CA199水平与血糖控制程度的关系[J].中华医学杂志,2010,90(6):394-396.DOI:10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2010.06.010.
YU H Y,BAO Y Q,ZHANG L,et al.Relation between the level of serum CA199 and glucose control in inpatients with diabetes[J].National Medical Journal of China,2010,90(6):394-396.DOI:10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2010.06.010.
[16]UYGUR-BAYRAMICLI O,DABAK R,ORBAY E,et al.Type 2 diabetes mellitus and CA199 levels[J].World J Gastroenterol,2007,13(40):5357-5359.DOI:10.3748/wjg.v13.i40.5357.
[17]ESTEGHAMATI A,HAFEZI-NEJAD N,ZANDIEH A,et al.CA 199 is associated with poor glycemic control in diabetic patients:role of insulin resistance[J].Clin Lab,2014,60(3):441-447.DOI:10.7754/Clin.Lab.2013.121243.
[18]MNDEZ MORA J L,ORTEGA CALVO M,CAYUELA DOMNGUEZ A,et al.CA 19.9 and HDL-C holesterol behaviour in a sporadic colorectal carcinoma sample[J].An Med Interna,2004,21(5):227-230.
[19]李英梅,夏稻子,马秀丽,等.糖尿病患者胰腺的超声组织定征研究[J].中国医学影像技术,2006,22(3):436-438.DOI:10.3321/j.issn:1003-3289.2006.03.033.
LI Y M,XIA D Z,MA X L,et al.Study of ultrasonic tissue characterization of the pancreas in diabetic patients[J].Chinese Journal of Medical Imaging Technology,2006,22(3):436-438.DOI:10.3321/j.issn:1003-3289.2006.03.033.
[20]高海娜,唐勇,何学峰,等.2型糖尿病合并胰岛素瘤一例报道并文献复习[J].中国全科医学,2016,19(29):3634-3637.DOI:10.3969/j.issn.1007-9572.2016.29.027.
GAO H N,TANG Y,HE X F,et al.Insulinoma combined with type 2 diabetes mellitus:a case report and literature review[J].Chinese General Practice,2016,19(29):3634-3637.DOI:10.3969/j.issn.1007-9572.2016.29.027.
[21]赵琪,黄学文,郄中宏,等.糖尿病患者血清中CA19-9水平与唾液酸及Lewis血型的关系[J].临床检验杂志,2008,26(2):137-139.
ZHAO Q,HUANG X W,QIE Z H,et al.Relationship between levels of serum CA19-9,sialic acid and Lewis blood group in diabetic patients[J].Chinese Journal of Clinical Laboratory Science,2008,26(2):137-139.
[22]MACDONALD M J,COOK J D,EPSTEIN M L,et al.Large amount of(apo)ferritin in the pancreatic insulin cell and its stimulation by glucose[J].FASEB J,1994,8(10):777-781.
[23]JIANG R,MANSON J E,MEIGS J B,et al.Body iron stores in relation to risk of type 2 diabetes in apparently healthy women[J].JAMA,2004,291(6):711-717.DOI:10.1001/jama.291.6.711.
[24]SANDHU M S,DUNGER D B,GIOVANNUCCI E L.Insulin,insulin-like growth factor-I(IGF-I),IGF binding proteins,their biologic interactions,and colorectal cancer[J].J Natl Cancer Inst,2002,94(13):972-980.DOI:10.1093/jnci/94.13.972.
[25]GODSLAND I F.Insulin resistance and hyperinsulinaemia in the development and progression of cancer[J].Clin Sci(Lond),2009,118(5):315-332.DOI:10.1042/cs20090399.
[26]CHUNG H H,MOON J S,YOON J S,et al.The relationship between metformin and cancer in patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Metab J,2013,37(2):125-131.DOI:10.4093/dmj.2013.37.2.125.
[27]童林萍.血糖控制不佳的糖尿病患者一过性非肿瘤性CA199和CEA明显升高1例报告[J].中国糖尿病杂志,2013,21(11):1046-1047.DOI:10.3969/j.issn.1006-6187.2013.11.024.
TONG L P.A diabetic patient with poorly controlled glucose had transient non-neoplastic,significantly elevated levels of CA199 and CEA:a case report[J].Chinese Journal of Diabetes,2013,21(11):1046-1047.DOI:10.3969/j.issn.1006-6187.2013.11.024.
[28]GUL K,NAS S,OZDEMIR D,et al.CA 19-9 level in patients with type 2 diabetes mellitus and its relation to the metabolic control and microvascular complications[J].Am J Med Sci,2011,341(1):28-32.DOI:10.1097/MAJ.0b013e3181f0e2a0.
(收稿日期:2016-12-10;修回日期:2017-06-15)
(本文编辑:吴立波)