·述评·

 

【编者按】心脏和肾脏的关系密不可分,一方的功能改变常对另一方产生重要影响,有数据显示,慢性肾脏病患者的心脏病发病率比普通人高15倍,肾衰竭患者的心脏病发病率比普通人高36倍。由此可见,心血管功能正常与否与肾脏的健康状况密切相关。为此,本期特邀中国人民解放军总医院骆雷鸣教授对心肾间交互作用与急性心力衰竭时肾功能恶化的关系进行评述,其提倡心肾疾病诊疗一体化理念:在诊断层面上,一个器官损害早期应积极检测、筛查并诊断另一个器官的损害程度;在治疗层面上,需统筹治疗方案,从患者整体考虑,重视各器官间的相互影响与联系,兼顾对两个器官的保护作用。

 

 

心肾间交互作用与急性心力衰竭时肾功能恶化的关系
骆雷鸣
100853北京市,中国人民解放军总医院心血管内科

 

 

【摘要】在生理过程中,心脏和肾脏协同工作、相互补充和代偿另一个器官的功能,是维持循环系统稳定性最重要的两个器官。此时,两个器官中任何一个功能改变,势必影响另一个器官。这种稳定性的维持十分复杂,涉及对心肾功能间的精细调节和神经内分泌活性的控制,包括利钠肽家族、肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统。一个器官的功能损害或疾病可以引发、加重或直接参与另一个器官的功能损害和疾病进程,并形成恶性循环(互害)。另外,心肾间的相互作用还受到一些疾病或危险因素的共同作用,包括老化、高血压、糖尿病、动脉粥样硬化等(共病)。仅以动脉硬化为例,老化的机械应力引起的大动脉硬化本身就可以独立参与两个器官功能损害和疾病发生。然而,在进展期肾病中,血流动力学和神经内分泌的稳定性遭到破坏,容量负荷和压力负荷明显增加,心肾损伤的风险增大。与此同时,一些药物的清除和代谢也受到影响。所有这些因素对心肾疾病的共存埋下隐患,老年人尤为明显。当两类疾病共存时,病理损害效应显著放大,预示着不良预后,药物治疗需谨慎。因此,心肾疾病预防及诊疗一体化的理念,需要广泛地推广和普及。
【关键词】心肾综合征;心力衰竭;急性肾损伤;述评
【中图分类号】R 322.11R 692.5【文献标识码】ADOI:10.3969/j.issn.1007-9572.2017.09.001
骆雷鸣.心肾间交互作用与急性心力衰竭时肾功能恶化的关系[J].中国全科医学,2017,20(9):1019-1027.[www.chinagp.net]
LUO L M.Relationship between heart-kidney interaction and renal function deterioration in patients with acute heart failure[J].Chinese General Practice,2017,20(9):1019-1027.
Relationship between Heart-kidney Interaction and Renal Function Deterioration in Patients with Acute Heart Failure
LUO Lei-ming
Department of Cardiovascular,Chinese PLA General Hospital,Beijing 100853,China
【Abstract】In the physiological process,the heart and kidney work together,complement and compensate for the function of the other organ,and they are the two most important organs in maintaining the stability of the circulatory system.At this point,the other organ is bound to be affected if the function of any of the two organs changes.The maintenance of this stability is very complex and involves the fine regulation between cardiac and renal functions and the control of neuroendocrine activity,including the natriuretic peptide family,rennin angiotensin aldosterone system and sympathetic nervous system.The dysfunction or diseases of an organ can cause,aggravate,or directly participate in the functional damage and disease progression of another organ and form a vicious circle(mutual damage).In addition,the interaction between the heart and kidney is also affected simultaneously by some diseases or risk factors,including aging,hypertension,diabetes,atherosclerosis,etc.(co-morbidity).Only taking arteriosclerosis as an example,the large arteriosclerosis itself caused by the changes of the aging mechanical stress can independently involved in the occurrence of dysfunction and disease of the two organs.However,in the progressive stage of nephropathy,the stability of hemodynamics and neuroendocrine is damaged,the capacity load and pressure load increases significantly,and the risk of heart and kidney injury increases.At the same time,some of the drug clearance and metabolism are also affected.All these factors contribute to the risk of the coexistence of heart and kidney diseases,especially in the elderly.When the two kinds of disease coexist,the effect of pathological damage will significantly enlarge,which indicates a poor prognosis,and medication should be cautious.Therefore,the concept of prevention of heart and kidney disease and integration of diagnosis and treatment needs to be extensively promoted and popularized.
【Key words】Cardio-renal syndrome;Heart failure;Acute kidney injury;Editorial
   心脏和肾脏均是调控循环系统稳定的重要器官。在生理功能上,心脏和肾脏相互协调、相互补充和相互替代,从而维持机体内环境稳定。两者间关联的密切程度超出了其他器官间的协作。 流行病学研究发现,心血管病与肾脏病的致病因素越来越趋于一致,两者共同分享多种相同、相似的病因和危险因素,如高血压、糖尿病、血脂异常、动脉粥样硬化等[1]。从病理生理的层面分析,多重错综复杂的因素参与了心脏和肾脏两者间的相互作用。心脏和肾脏共同受到来自肾素-血管紧张素系统(RAS)活化、交感神经系统活化、氧化应激、内皮素活化、利钠肽异常等病理机制的作用。另外,循环动力学障碍(动脉系统灌注不足、静脉系统充血/瘀血、血压昼夜节律异常)、血容量平衡紊乱(体液过度负荷、循环血容量过多、循环血容量不足)、血管容量调控异常(血管容量缩小)、血液成分异常(贫血)、酸碱平衡紊乱(酸中毒、低钾血症、高钾血症、低钠血症)、细胞外液分布异常(组织水肿、多发浆膜腔积液)、炎性细胞活化、严重的细胞水肿等,在心脏和肾脏的共同损害和相互损害进程中发挥作用。然而,在两个器官损害的早期阶段,两者可以通过相互代偿、相互补充发挥缓冲和减轻病理损害的作用。但若致病因素持续作用,两者的关系则由相互代偿和相互补充转化为互为因果、相互加害,形成恶性循环,最终产生叠加、放大甚至倍增的损害效应,显著加速两个器官的病理损害进程,最终发展成为严重的心肾综合征。目前,心肾共病的现象十分普遍,在老年人、慢性病患者中尤为明显。心脏和肾脏一损俱损,因此,提倡心肾疾病诊疗一体化的理念十分重要。诊断层面上,在一个器官损害的早期,应该积极监测、筛查并诊断另一个器官的损害程度;治疗层面上,需统筹治疗方案,兼顾对两个器官的保护,避免对另一个器官的加害。当下,这些心肾诊疗一体化的理念已经成为延缓疾病进程和改善预后的重要举措。心、肾两个专业的临床医生已经开始致力于探索心肾共病的发病机制、早期筛查、分型标准、不良转归预测以及一体化的预防、干预等工作,并制定了统一的规范和共识[2]。
1  心肾共病,并非两种疾病的简单组合
   心血管病和肾脏病的病因相同,有多种共同致病因素,包括高血压、糖尿病、血脂异常、动脉硬化及动脉粥样硬化等。当机体存在心血管病或肾脏病二者之一时,另一种疾病的发生风险显著升高。而两种疾病共存时,则交互作用十分复杂,易形成恶性循环,导致各种不良事件,死亡风险显著增高。
心血管病和肾脏病的发病和相互加害过程受多重致病机制的控制,除RAS、交感神经系统活化外,还有炎性细胞活化、内皮损害及内皮素活化、氧化/抗氧化平衡紊乱、凝血/抗凝血失衡、维生素D/甲状旁腺/钙代谢异常、血管内皮损害及中层钙化等参与,从而加速了两个器官的损害进程。
   另外,心肾共病时,临床诊断也受到一定程度的干扰,如一些心血管标志物由于受到肾功能改变的影响,其诊断价值和诊断切值均需重新评价。不仅如此,心肾共病后,患者的临床表现也不是两种疾病症状的简单叠加,而是表现为非典型化、多样化和复杂化。例如,在慢性肾脏病(CKD)患者中,急性冠脉事件中以非ST段抬高型心肌梗死居多,而ST段抬高型心肌梗死则较少;CKD患者合并急、慢性心力衰竭时,机体发生电解质紊乱、贫血、低白蛋白血症、低钠血症的情况明显增多,且心力衰竭多为顽固性,临床控制难度增大。在治疗方面,心肾共病时的药物选择常受到各种限制;受肾功能减退的影响:血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、醛固酮拮抗剂、洋地黄制剂、抗血小板药物、抗凝药物需要慎用、减量甚至禁用;CKD患者与非CKD患者比较,应用心血管药物或对比剂后引发一过性、持续性肾小球和肾小管功能损害的风险进一步加大,因此需要合理应用和严密监测,如ACEI/ARB、阿司匹林、袢利尿剂等。
2  CKD 诊断分期、危险分层及肾脏损害评价的相关概念
2.1  CKD诊断分期、危险分层  当心血管病明确诊断后,需要尽早对其肾功能进行评价,估算肾小球滤过率(eGFR)和尿微量白蛋白(uALB)是最常用的检测指标。根据eGFR水平、是否存在白蛋白尿及白蛋白尿程度,可以进行CKD诊断、判断分期及危险分层。目前,CKD的诊断多使用改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)诊断和评价体系[3](见图1,本文图1彩图见本刊官网www.chinagp.net电子期刊相应文章附件)。
 
2.2  肾脏损害的传统标志物和新型标志物及其与心力衰竭预后的关系  临床上判断肾脏损害的类型、程度、转归时,常需检测并评价多种生物标志物,现归纳心力衰竭时的肾脏损害标志物,见表1。 

3  心肾综合征(cardiorenal syndrome)与急性心力衰竭(AHF)时肾功能恶化(WRF)的关系
3.1  心肾综合征的最新定义及分类  急性透析质量倡议(ADQI)指导组于2008年意大利威尼斯会议上,通过了心肾综合征的初步定义和分类共识,后经多次修订,于2010年公开发表[4],2012得到KDIGO确认。心肾综合征的理念和定义有助于更好地理解和认识心肾联合损害的病因学、生物标志物,制定预防性措施,开展并积累循证证据,制定治疗战略等,并有利于分析和确定目前存在的问题,提出包括临床研究在内的远期目标。
目前,心肾综合征分为5种类型。心脏或肾脏的急、慢性损害引发另一个器官发生急性或慢性的功能障碍,称为心肾综合征。急性心肾综合征(acute cardiorenal syndrome)也称1型心肾综合征,是指急性心功能不全引发WRF;慢性心肾综合征(chronic cardiorenal syndrome)也称2型心肾综合征,是指长期心功能异常引发肾功能的减退;急性肾心综合征(acute renalcardiac syndrome)也称3型心肾综合征,是指急性WRF导致的心功能不全;慢性肾心综合征(chronic renalcardiac syndrome)也称4型心肾综合征,是指长期肾功能异常导致的心脏疾病;继发性心肾综合征(secondary cardiorenal syndrome)也称5型心肾综合征,是指全身疾病引起的与之并行的心肾功能不全[5]。
3.2  1型心肾综合征与WRF  目前,临床上可以清晰地判断和诊断的心肾综合征主要是1型心肾综合征,即AHF伴WRF。AHF住院患者中,>70%的患者存在不同程度的血浆肌酐(Scr)升高,其中20%~30%的患者升高>0.3 mg/dl。美国2013年全国肾脏基金会临床研究数据显示,AHF患者1型心肾综合征发生率为28%~45%[6]。AHF是指新发(数小时或数天)心力衰竭,或先前为稳定性心力衰竭的患者出现临床症状和体征加重的恶化进程。在这个过程中,若肾脏滤过功能减退并达到一定程度,便诊断为WRF。目前WRF的定义还缺乏统一标准,多数学者推荐:相较于基线水平,Scr(绝对值)升高>0.3 mg/dl(>26.5 μmol/L),或Scr(相对值)升高>25%,均可看做是WRF[7]。此外,也有学者推荐,Scr(相对值)升高≥1.5倍也可作为诊断标准[8]。与急性肾损伤(AKI)的诊断标准比较,WRF的时间范围差别更大,如入院3 d内、7 d内或住院期间。
根据WRF发生的时间特点,又可分为早发、晚发、持续、一过性等多种类型。一项研究以AKI发病来评价AHF时的WRF,患者入院48 h内、3~7 d发生的AKI,分别定义为早发AKI和晚发AKI[3]。患者入院时及第1、2、3、4天AKI发生率分别为32%、18%、33%、8%,可见AKI多发生于入院24 h内[9]。此时,患者多存在容量负荷过度、静脉压显著升高,但却刚开始使用利尿剂、血管扩张剂。研究还发现,即使应用利尿剂、血管扩张剂,多数AHF患者的肾动脉充盈压仍能保持正常,也未出现心排血量显著下降;通常情况下,只有心脏指数(cardiac index )<1.5 L·min-1·m-2时机体才会出现肾血流下降;可见,WRF不能简单地归结于血管容量缩小和肾脏灌注不足[4,10]。
3.3  AHF时发生WRF的机制  AHF时,机体即使存在肾脏低灌注,肾脏自身还可以通过机制代偿扩张入球动脉,血管紧张素Ⅱ/去甲肾上腺素可维持出球动脉的张力,保持肾小球滤过率不显著降低[11]。然而,当这种代偿机制不能维持平衡时,则发生WRF。传统观点认为,AHF时血容量不足(绝对/相对,有效动脉容量减少),或血容量正常/增多,但心排血量降低,则导致肾脏低灌注,即肾前性因素引发的WRF[12]。然而,近年的研究累积显示,AHF时发生WRF,肾前性因素并不是唯一的因素,也不是最重要的致病因素,此时常有多种因素参与,其中肾静脉压升高最为重要(来自中心静脉压和腔静脉压的升高)[13]。此外,AHF时,肾脏灌注压、血流量下降不仅降低肾小球滤过压,若其持续存在还会引起肾皮质缺血性损伤(肾小球、肾小管、肾间质),进一步损害肾脏功能。
当前,多数观点认为,静脉瘀血是发生WRF的最重要机制[14]。肾小球滤过率不仅受肾动脉压水平影响,更取决于跨肾脏的动、静脉压差。当肺动脉高压、心功能不全、右房室瓣返流时,均可以升高右心室压,进而升高中心静脉压;肾静脉压升高导致肾间质水肿、肾间质压升高,压迫肾小管,引起上游的肾小囊内压升高,最终导致肾小球滤过压降低[15]。研究发现,单纯的中心静脉压升高足以影响肾血流动力学和水钠排泌,诱发和加速WRF的进程[16]。
3.4  AHF时发生WRF的危险因素及其预后  AHF时,发生WRF的危险因素包括:慢性病〔老年、充血性心力衰竭(CHF)、慢性肾功能不全(CRI)、糖尿病(DM)、高血压〕及其病程、心肾功能受损状态及损害程度、循环血容量不足(摄入不足、利尿过度)、心排血量和灌注压下降、静脉系统压力升高、肾血管狭窄、影响肾脏血流动力学和功能的药物〔肾素-血管紧张素系统阻断剂(RASI)、非甾体类抗炎药(NASIDs)、对比剂、抗感染药物等〕、肾后性梗阻(结石、血块)。
一些药物可影响肾小球滤过率,如影响入球动脉的药物〔二氢吡啶类(CCB)、多巴胺、硝酸酯等〕可扩张入球动脉,提高肾小球滤过率;而NASIDs、抗血小板药物等能收缩入球动脉、降低肾小球滤过率;此外,影响出球动脉的药物(如扩张出球动脉的ACEI或ARB)同样可降低肾小球滤过率。
AHF时,若发生WRF,则预示临床预后不佳。一项研究对200例急性失代偿性心力衰竭(ADHF)患者随访416 d,结果显示,WRF未对患者近期预后产生显著影响,但增加了心力衰竭的再住院风险[17]。一项随访4 133例心力衰竭住院患者2.1年的研究结果显示,非WRF、一过性WRF、持续性WRF患者的预后存在显著差别,WRF与远期死亡、心力衰竭再住院的复合终点密切相关;若出院时WRF仍未恢复,则预后更差[18]。
4  AHF时,兼顾肾脏保护的治疗原则
4.1  AHF的中心环节-体液潴留与袢利尿剂应用  AHF时,体液潴留(充血、水肿)既是心力衰竭的结果,也是心力衰竭发病和进一步恶化的病因,两者互为因果,形成恶性循环。体液潴留清除与否决定患者预后。因此,尽早清除过度负荷的水钠,是心力衰竭治疗的关键环节。然而,清除体液潴留并不简单,如再合并低钠血症、细胞水肿,则更为困难。
  传统利尿剂——袢利尿剂的疗效受多重因素的制约,如利尿剂抵抗(diuretic resistance,DR)、电解质紊乱、循环血容量过度减少、需白蛋白运载等限制;不仅如此,AHF患者袢利尿剂的血药浓度达峰时间和达峰浓度均晚于和低于代偿性心力衰竭患者。因此,急、慢性心力衰竭时,常需给予更高浓度的利尿剂才能达到相同的排水排钠效果,这种现象被称为DR[19]。DR常表现为尽管逐步增加利尿剂的剂量,但仍不能有效解除体液潴留的表现;可以通过量化的指标来评价,包括给予单位利尿剂时患者的尿量、体质量、红细胞压积、血浆白蛋白和总蛋白的变化。一般情况下,以40 mg/d呋塞米的净体液清除量为标准。研究显示,低利尿效应显著增加患者的死亡风险[20]。
袢利尿剂抵抗可以通过下列方式进行改善:增大袢利尿剂的使用剂量,或改口服为静脉注射,或改弹丸式注射为持续性静脉注射;可以联合不同类型的利尿剂〔噻嗪类利尿剂、醛固酮拮抗剂、血管加压素(AVP)受体拮抗剂、重组人B型利钠肽(Rh BNP)〕;还可以将一次性应用的利尿剂改为分次应用,总剂量不变;纠正酸中毒,从而有利于改善药物的利尿效应。
  在维持体循环压的基础上,降低入球动脉阻力,如小剂量多巴胺(2~3 μg·min-1·kg-1,持续静脉滴注)、小剂量茶碱(0.2 g/d),可提高肾小球滤过率。利尿剂联合血浆白蛋白(增加血浆胶体压,增加利尿剂向肾脏输送)可提高利尿效应。此外,腺苷A1受体拮抗剂因阻断腺苷参与的管球异常反馈,可增加水钠清除。最后,持续性肾脏替代治疗(CRRT),包括超滤(ultrafiltration)、连续性静脉-静脉的血液滤过(CVVH)技术可有效清除过度的水钠负荷。
4.2  心力衰竭脱水治疗的新时代  心力衰竭的脱水治疗迎来了多机制、多靶点利尿剂联合应用的新时代,如袢利尿剂、利尿剂量的醛固酮拮抗剂、噻嗪类利尿剂、精氨酸加压素受体拮抗剂、Rh BNP、脑啡肽酶抑制剂等的联合应用[21]。这些不同的利尿剂作用于不同的靶点,发挥着替代和补充的作用。袢利尿剂作用于髓袢升支;噻嗪类利尿剂作用于远曲小管;抗醛固酮药(保钾利尿药)作用于集合管肾小管(依赖肾间质形成的渗透压重吸收原尿);AVPV2受体拮抗剂作用于髓质的集合管;Rh BNP作用于肾脏皮质处的NP受体,产生利尿作用[22]。另外,含利尿因子的新鲜血浆、小剂量多巴胺、小剂量皮质激素、茶碱类药物,均具有较好的辅助利钠利水作用。
4.3  心肾共病时的药物干预靶点与局限性  本文对心肾共病时的药物干预靶点与局限性进行了总结,详见表2。
4.4  改善心肾疾病预后的新型研究进展  最近的一项荟萃分析表明,在CKD患者中应用ACEI或ARB可以降低CKD患者的心力衰竭、心血管事件、全因死亡风险,提示上述药物可以作为CKD患者治疗的第一选择[23]。新近研究发现,脑啡肽酶抑制剂联合ACEI,疗效更佳。PARADIGM-HF研究中,射血分数降低的心力衰竭患者分别接受LCZ696(valsartan/sacubitril-ACEI+脑啡肽酶抑制剂)或ACEI治疗,两者均不降低肾功能不全的发生率,但前者减慢肾小球滤过率的下降速度,降低心血管死亡率、全因死亡率和心力衰竭再住院率[24]。一项来自CARRESS-HF、DOSE-AHF和ROSE-AHF研究的Pooled分析显示,尿量指导下的利尿剂调整“urine-output-guided diuretic adjustment”方案,可以降低心肾综合征合并AHF时的持续性静脉充血状态,其强调了逐步药物调整方案“stepwise pharmacological care algorithm(SPCA)”,这种方案比标准的脱水治疗能获得24 h后更多的净体液清除量和更明显的体质量降低,肾功能改善情况确切[25]。这种增加脱水而又不加重WRF的治疗具有全新的意义。
  综上所述,心肾间存在着复杂、密切的联系,两者相互依赖、相互作用。心肾共病和心肾互害在临床上十分普遍,已经受到心、肾两个专业学者的重视。因此,普及心肾疾病诊疗一体化即心肾综合征的理念,预防共同的致病因素,阻断共同作用的病理机制和恶性循环,兼顾两个器官的保护,已经成为改善这类患者预后的重要选择。
  本文无利益冲突。
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(收稿日期:2016-01-12;修回日期:2016-02-09)

 

(本文编辑:毛亚敏)