··论著·

·肾素、醛固酮协同作用对原发性高血压病合并阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者左心结构和功能的影响研究

·祖力米热·阿布力孜1,孙晓靖2,陈玉岚1*,张俊仕1,珠勒皮亚·司马义1,徐新娟1,张向阳1   

·基金项目:新疆维吾尔自治区自然科学基金资助项目(2015211C038)

·1.830054 新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市,新疆医科大学第一附属医院高血压科

·2.830000 新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市,新疆医科大学第二附属医院重症医学科

·*通信作者:陈玉岚,主任医师,硕士生导师;E-mail:sheliachen@sina.com

·【摘要】目的探讨肾素、醛固酮协同作用对原发性高血压病合并阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)患者左心结构和功能的影响。方法从2011年1月—2016年1月在新疆医科大学第一附属医院高血压科住院确诊的原发性高血压病合并OSAHS患者546例中,选取未服用影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)降压药物的患者277例,其中男197例,女80例;年龄18~60岁,平均年龄(44.3±7.9)岁。根据肾素、醛固酮水平分为正肾素正醛固酮组(N组,n=74)、高肾素正醛固酮组(HR组,n=113)、正肾素高醛固酮组(HA组,n=22)、高肾素高醛固酮组(HRA组,n=68)。采用心脏超声心动图测定反映左心结构和功能的相关指标,包括左心房内径(LAD)、左心室舒张末期内径(LVEDD)、左心室收缩末期内径(LVESD)、室间隔厚度(IVST)、左心室后壁厚度(LVPWT)、左房室瓣血流频谱E峰和A峰最大流速比值(E/A),并根据公式计算左心室射血分数(LVEF)和左心室质量指数(LVMI)。采用放射免疫法测定血浆肾素活性(PRA)、醛固酮水平(PAC)。影响因素分析采用多因素Logistic回归分析。结果4组性别、年龄、高血压病程、BMI、24 h平均收缩压(24 hSBP)、空腹血糖(FPG)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)间差异无统计学意义(P>0.05),而24 h平均舒张压(24 hDBP)、睡眠呼吸暂停低通气指数(AHI)间差异有统计学意义(P<0.05)。4组LAD、LVEDD、IVST、LVPWT、LVMI、E/A间差异有统计学意义(P<0.05),而LVESD、LVEF间差异无统计学意义(P>0.05)。BMI〔OR=2.756,95%CI(1.604,4.738),P<0.001〕、高肾素高醛固酮〔OR=2.377,95%CI(1.038,5.446),P=0.041〕是LAD的影响因素;性别〔OR=0.283,95%CI(0.134,0.601),P=0.001〕、BMI〔OR=2.058,95%CI(1.198,3.533),P=0.009〕、AHI〔OR=2.776,95%CI(1.364,5.650),P=0.005〕、高肾素高醛固酮〔OR=3.222,95%CI(1.377,7.537),P=0.007〕是LVMI的影响因素;年龄〔OR=2.859,95%CI(1.943,4.206),P<0.001〕是E/A的影响因素。结论肾素、醛固酮组合对原发性高血压病合并OSAHS患者左心结构和功能改变有协同作用,其中高肾素高醛固酮组合影响最明显。  

·【关键词】高血压;睡眠呼吸暂停,阻塞性;肾素;醛固酮;左心结构;心室功能,左

·【中图分类号】R 544.1 R 441.8【文献标识码】ADOI:10.3969/j.issn.1007-9572.2017.07.012

·祖力米热·阿布力孜,孙晓靖,陈玉岚,等.肾素、醛固酮协同作用对原发性高血压病合并阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者左心结构和功能的影响研究[J].中国全科医学,2017,20(7):817-822.[www.chinagp.net]

·ZULIMIRE·A,SUN X J,CHEN Y L,et al.Synergic effect of renin and aldosterone on the left-sided heart structure and function in essential hypertension with obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome [J].Chinese General Practice,2017,20(7):817-822.   

·Synergic Effect of Renin and Aldosterone on the Left-sided Heart Structure and Function in Essential Hypertension with Obstructive Sleep Apnea-hypopnea Syndrome

·ZULIMIRE·Abulizi1,SUN Xiao-jing2,CHEN Yu-lan1*,ZHANG Jun-shi1,ZHULEPIYA·Simayi1,XU Xin-juan1,ZHANG Xiang-yang1

·1.Department of Hypertension,the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University,Urumqi 830054,China

·2.Department of ICU,the Second Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University,Urumqi 830000,China

·*Corresponding author:CHEN Yu-lan,Chief physician,Master supervisor;E-mail:sheliachen@sina.com  

·【Abstract】ObjectiveTo study the synergic effect of renin and aldosterone on the left-sided heart structure and function in essential hypertension with obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome(OSAHS) patients.

·MethodsWe selected 277 inpatients who did not take any antihypertensive drugs affecting renin-angiotensin-aldosterone system(RAAS)〔197 males and 80 females with an average of(44.3±7.9) years old(ranged from 18 to 60)〕 from 546 patients hospitalized in Department of Hypertension,the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University and confirmedly diagnosed with essential hypertension and OSAHS from January 2011 to January 2016,and divided them into 4 groups based on the plasma renin activity(PRA) and plasma aldosterone concentration(PAC) levels: normal PRA and PAC(N group,n=74),high PRA and normal PAC(HR group,n=113),normal PRA and high PAC(HA group,n=22),high PRA and high PAC(HRA group,n=68).Echocardiogram was used to determine the parameters of left-sided heart structure and function,including left atrial diameter(LAD),left ventricular end diastolic diameter(LVEDD),left ventricular end systolic diameter(LVESD),interventricular septal thickness(IVST),left ventricular posterior wall thickness(LVPWT),and mitral ratio of peak early to late diastolic filling velocity(E/A).Left ventricular ejection fraction(LVEF) and left ventricular mass index(LVMI) were calculated according to the formula.Radioimmunoassay method was adopted to measure the PRA and PAC levels.And the multivariate Logistic regression analysis was used to study the factors affecting left-sided heart structure and function.

·ResultsThe contrast in general data between 4 groups: the differences in average 24-hour diastolic blood pressure(24 hDBP) and apnea hypoventilation index(AHI) were statistically significant(P<0.05),while those in gender,age,duration of hypertension,BMI,average 24-hour systolic blood pressure(24 hSBP),fasting plasma glucose(FPG),total cholesterol(TC),triacylglycerol(TG),low-density lipoprotein cholesterol(LDL-C),high-density lipoprotein cholesterol(HDL-C) were not(P>0.05).The contrast in echocardiographic indicators between 4 groups: the differences in LAD,LVEDD,IVST,LVPWT,LVMI,E/A were statistically significant(P<0.05),whereas those in LVESD and LVEF were not(P>0.05).The multivariate Logistic regression analysis found that BMI〔OR=2.756,95%CI(1.604,4.738),P<0.001〕,high PRA and high PAC〔OR=2.377,95%CI(1.038,5.446),P=0.041〕 were the influencing factors of LAD;factors exerting effect on LVMI were gender〔OR=0.283,95%CI(0.134,0.601),P=0.001〕,BMI〔OR=2.058,95%CI(1.198,3.533),P=0.009〕,AHI〔OR=2.776,95%CI(1.364,5.650),P=0.005〕,and high PRA and high PAC〔OR=3.222,95%CI(1.377,7.537),P=0.007〕;E/A was influenced significantly by age〔OR=2.859,95%CI(1.943,4.206),P<0.001〕.

·ConclusionThe combination of renin and aldosterone determines impairment of left-sided heart structure and function in essential hypertension with OSAHS patients,especially the synergic effect of hyperreninemia and hyperaldosternism is obvious.

·【Key words】Hypertension;Sleep apnea,obstructive;Renin;Aldosterone;Left ventricular and atrial structure;Ventricular function,left         

·阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS)是一种睡眠呼吸紊乱性疾病。目前研究显示OSAHS与高血压具有很强的相关性,近50%的高血压患者合并OSAHS,50%~60%的OSAHS患者合并高血压[1]。高血压合并OSAHS往往并发更严重的靶器官损害,左心室是其最常累及的器官之一。OSAHS患者夜间反复低氧、觉醒刺激体内内分泌机制,循环中肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)被激活[2]。既往研究发现肾素、醛固酮与高血压靶器官损害有关[3],但肾素、醛固酮组合对原发性高血压病合并OSAHS患者左心结构和功能改变的研究国内外罕见报道。本研究拟从肾素、醛固酮协同作用出发,探讨其对原发性高血压病合并OSAHS患者左心结构和功能的影响,以期为临床诊治提供依据。

·1对象与方法

·1.1研究对象从2011年1月—2016年1月在新疆医科大学第一附属医院高血压科住院确诊的原发性高血压病合并OSAHS患者546例中,选取未服用影响RAAS降压药物的患者277例,其中男197例,女80例;年龄18~60岁,平均年龄(44.3±7.9)岁。纳入标准:(1)均符合《中国高血压防治指南2010》中原发性高血压病的诊断标准[4];(2)均符合《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南(2011年修订版)》中OSAHS的诊断标准[5]。排除标准:(1)除OSAHS外诊断明确的继发性高血压;(2)有鼻部疾患和慢性肺疾病等;(3)心脏瓣膜病、心肌病、先天性心脏病、严重心律失常等可能对心脏结构和功能有影响的疾病;(4)内分泌系统疾病:糖尿病、甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退症等;(5)严重肝脏、肾脏功能损害及慢性消耗性疾病和恶性肿瘤。根据肾素、醛固酮水平分为正肾素正醛固酮组(N组,n=74)、高肾素正醛固酮组(HR组,n=113)、正肾素高醛固酮组(HA组,n=22)、高肾素高醛固酮组(HRA组,n=68)。本研究经新疆医科大学第一附属医院伦理委员会批准,患者均知情同意。

·1.2方法

·1.2.1血压测量所有患者入院后进行24 h动态血压监测,采用美国伟伦Welch Allyn动态血压监测仪6100,设定测量间隔为日间30 min,夜间60 min。监测结束记录其24 h平均收缩压(24 hSBP)及24 h平均舒张压(24 hDBP)。根据《中国高血压防治指南2010》:24 hSBP≥130 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和/或24 hDBP≥80 mm Hg为血压控制未达标[4]。

·1.2.2睡眠呼吸监测所有患者经过夜间连续7 h睡眠监测,采用澳大利亚多导睡眠监测(PSG)仪 Com2pumedics2 E 型分析仪进行分析,同步监测血氧饱和度、胸腹呼吸运动、鼾声、口鼻气流等。监测结束后,由专门技术人员进行数据分析,包括睡眠呼吸暂停低通气指数(AHI)、最低血氧饱和度(LSaO2),并于监测前当晚测量身高、体质量,计算BMI。所得数据经电脑自动分析和人工判读。

·1.2.3超声心动图测定采用Philips iE33彩色多普勒超声诊断仪进行检测,探头频率为5 MHz。由5年以上工作经验心脏超声室技师进行测量,包括左心房内径(left atrial dimension,LAD)、左心室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic dimension,LVEDD)、左心室收缩末期内径(left ventricular end-systolic dimension,LVESD)、室间隔厚度(interventricular septal thickness,IVST)、左心室后壁厚度(left ventricular posterior wall thickness,LVPWT)、左房室瓣血流频谱E峰和A峰最大流速比值(E/A)。所有指标连续检测3个心动周期取平均值。求得左心室舒张末期容积(left ventricular end-diastolic volume,LVEDV)和左心室收缩末期容积(left ventricular end-systolic volume,LVESV),根据公式计算出左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF),LVEF=(LVEDV-LVESV)/LVEDV×100.0%[6]。按Devereux 校正公式计算左心室心肌质量(left ventricular mass,LVM)、体表面积、左心室质量指数(left ventricular mass index,LVMI)。LVM=0.8×1.04×〔(IVST + LVPWT + LVEDD)3-LVEDD3〕+0.6,体表面积=0.006×身高(cm)+0.013×体质量(kg)-0.153,LVMI(g/m2) =LVM/体表面积[7]。左心室肥厚诊断标准为LVMI>115.0 g/m2(男),LVMI>95.0 g/m2(女)[8]。

·1.2.4实验室检查所有患者禁食8 h后次晨空腹抽取静脉血,采用罗氏C8000全自动生化分析仪测定空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、总胆固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol,HDL-C)。

·1.2.5肾素、醛固酮水平测定所有患者入院当天抽取卧位肘静脉血,采用GC-2016r放射免疫计数仪测定血浆肾素活性(plasma renin activity,PRA)、醛固酮水平(plasma aldosterone concentration,PAC)。PRA参考值为0.05~0.79 ng·ml-1·h-1,PAC参考值为0.06~0.17 ng·ml-1·h-1。以PRA、PAC均在参考值内为N组;以PRA>0.79 ng·ml-1·h-1,PAC在参考值内为HR组;以PRA在参考值内,PAC>0.17 ng·ml-1·h-1为HA组;以PRA>0.79 ng·ml-1·h-1,PAC>0.17 ng·ml-1·h-1为HRA组。

·1.3统计学方法采用SPSS 17.0统计软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以(x±s)表示,方差齐时组间比较采用单因素方差分析,其中两两比较采用q检验,方差不齐时组间比较采用Kruskal-Wallis H检验,其中两两比较采用Wilcoxon秩和检验,并采用Bonferroni校正α,即α′=α/比较次数;不符合正态分布的计量资料以中位数(四分位数间距)〔M(QR)〕表示,组间比较采用Kruskal-Wallis H检验,其中两两比较采用Wilcoxon秩和检验,并采用Bonferroni校正α;计数资料比较采用χ2检验;影响因素分析采用多因素Logistic回归分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

·2结果

·2.14组一般资料比较4组性别、年龄、高血压病程、BMI、24 hSBP、FPG、TC、TG、LDL-C、HDL-C间差异无统计学意义(P>0.05),而24 hDBP、AHI间差异有统计学意义(P<0.05,见表1)。

·2.24组心脏超声指标比较4组LAD、LVEDD、IVST、LVPWT、LVMI、E/A间差异有统计学意义(P<0.05),而LVESD、LVEF间差异无统计学意义(P>0.05,见表2)。

·2.3左心结构和功能影响因素的多因素Logistic回归分析分别以LAD、LVMI、E/A为因变量,以性别、年龄、BMI、血压控制情况、FPG、TC、LDL-C、AHI、肾素醛固酮组合为自变量(赋值情况见表3),进行多因素Logistic回归分析。结果显示:BMI〔OR=2.756,95%CI(1.604,4.738),P<0.001〕、高肾素高醛固酮〔OR=2.377,95%CI(1.038,5.446),P=0.041〕是LAD的影响因素;性别〔OR=0.283,95%CI(0.134,0.601),P=0.001〕、BMI〔OR=2.058,95%CI(1.198,3.533),P=0.009〕、AHI〔OR=2.776,95%CI(1.364,5.650),P=0.005〕、高肾素高醛固酮〔OR=3.222,95%CI(1.377,7.537),P=0.007〕是LVMI的影响因素;年龄〔OR=2.859,95%CI(1.943,4.206),P<0.001〕是E/A的影响因素(见表4)。
 
  
     

·3讨论

·高血压合并OSAHS往往较单纯高血压患者并发更严重的靶器官损害及多器官结构与功能紊乱,如冠心病、心力衰竭、心律失常等。OSAHS所致的间歇性低氧、微觉醒刺激体内内分泌机制,循环中RAAS被激活[2],可直接或间接地影响到高血压患者的左心结构和功能[9]。研究显示内分泌系统激活,尤其是醛固酮水平增高在心肌重构中起重要作用[10],但肾素的变化情况,观点不一[11-12]。本研究从肾素、醛固酮协同作用出发,探讨其对高血压合并OSAHS患者左心结构和功能的影响。

·本研究结果显示,4组24 hDBP、AHI间有差异。HRA组24 hDBP高于其他3组;HRA组AHI高于HR组。提示在原发性高血压病合并OSAHS患者中,24 hDBP较高者、OSAHS程度较重者多表现为高肾素高醛固酮。本研究结果亦显示,4组左心结构和舒张功能间有差异:HRA组LAD、LVEDD、IVST、LVPWT均高于N组,且LVEDD、IVST、LVPWT高于HR组;HRA组LVMI高于N组、HR组。提示原发性高血压病合并OSAHS患者中,高肾素高醛固酮者更易发生左心房扩大、左心室肥厚。这可能与反复间歇性低氧使PRA、PAC水平升高,激活RAAS有关[13]。本研究结果还显示,BMI、高肾素高醛固酮是LAD的危险因素;女性、    

·BMI、中重度OSAHS、高肾素高醛固酮是LVMI的危险因素;年龄是E/A的危险因素。这提示高肾素高醛固酮、BMI独立于性别、年龄、血压控制情况、FPG、TC、LDL-C等指标,是LAD、LVMI的独立危险因素,而高血压合并OSAHS人群发生舒张功能不全与年龄关系更密切。

·肥胖是OSAHS重要的致病因素,其对心脏结构和功能的影响可能是通过直接和间接的作用所致。肥胖导致的脂肪过度沉积,尤其是心肌中脂质的过度沉积,可以加速心肌细胞的肥厚、心肌的纤维化及心室的重构;肥胖患者同时存在着胰岛素抵抗及高胰岛素血症,导致心肌细胞的代谢紊乱及细胞凋亡[14],交感神经、RAAS的激活[15],更加重了心肌间胶原的堆积及心肌的纤维化。OSAHS患者在睡眠呼吸暂停时,肺牵张感受器失去了对中枢交感神经的抑制作用,接着发生的间歇性低氧和高碳酸血症进一步通过刺激外周和中枢化学感受器使交感神经活性增高,肾交感神经兴奋会激活RAAS[16]。肾素的分泌是RAAS的起点,PRA和/或血浆肾素水平可以被用来反映高血压RAAS活化的程度[17]。RAAS持续激活,血管紧张素Ⅱ和其下游的醛固酮生成增多,加重了心脏的前后负荷,醛固酮还可减少一氧化氮的释放,引起内皮功能障碍,同时促进心肌重塑,导致心房扩大及心肌肥厚、纤维化和坏死。

·综上所述,高肾素高醛固酮组合对原发性高血压病合并OSAHS患者左心结构和功能改变的影响最明显,其中BMI、高肾素高醛固酮为LAD的危险因素;女性、BMI、中重度OSAHS、高肾素高醛固酮为LVMI的危险因素;年龄为左心室舒张功能的危险因素。所以在临床工作中,高血压合并OSAHS患者应积极通过减轻体质量、选择抑制RAAS的降压药物、改善OSAHS病情来控制对左心结构和功能的损害,并定期行心脏超声、肾素和醛固酮水平检查评估心脏靶器官损害。  

·作者贡献:祖力米热·阿布力孜进行文章的构思与设计、研究的实施与可行性分析、数据整理、统计学处理、结果的分析与解释,并撰写论文;孙晓靖、张俊仕、张向阳进行研究的实施与可行性分析、数据收集;陈玉岚进行论文的中英文修订,负责文章的质量控制及审校,并对文章整体负责,监督管理;珠勒皮亚·司马义、徐新娟负责文章的质量控制及审校。

·本文无利益冲突。

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·(收稿日期:2016-11-07;修回日期:2017-01-04)

·(本文编辑:崔沙沙)