··论著 ·

·不同剂量阿托伐他汀对缺血性脑卒中介入诊疗术后对比剂肾损害的预防作用研究

·付睿*,戴威,席春江,赵星辉,张彤  

·100038北京市,首都医科大学附属北京世纪坛医院神经内科

·*通信作者:付睿,副教授;E-mail:furui20080808@sina.com

·【摘要】目的探讨不同剂量阿托伐他汀对缺血性脑卒中介入诊疗术后对比剂肾损害的预防作用。方法选取2012年8月—2014年12月在首都医科大学附属北京世纪坛医院住院治疗的缺血性脑卒中患者194例,根据随机数字表法分为高剂量他汀组(n=98)和低剂量他汀组(n=96)。两组均在使用对比剂前开始口服阿托伐他汀,其中高剂量他汀组患者给予阿托伐他汀40 mg/d;低剂量他汀组给予阿托伐他汀20 mg/d。比较两组术前和术后24、48 h血肌酐(SCr)、血胱抑素C(CysC)水平及术后SCr峰值、SCr增高值(△SCr)、对比剂肾病(CIN)发生率、不良反应发生情况等。结果两组男性比例、年龄≥70岁比例、高血压发生率、糖尿病发生率、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素受体拮抗剂(ARB)使用率、对比剂用量≥200 ml比例间差异均无统计学意义(P>0.05)。两组SCr水平间差异无统计学意义(P>0.05),不同时间点SCr水平间差异有统计学意义(P<0.05),治疗方法和时间在SCr水平上存在交互作用(P<0.05)。两组CysC水平间差异有统计学意义(P<0.05),不同时间点CysC水平间差异有统计学意义(P<0.05),治疗方法和时间在CysC水平上存在交互作用(P<0.05)。高剂量他汀组术后SCr峰值、△SCr均低于低剂量他汀组,差异有统计学意义(P<0.05)。高剂量他汀组CIN发生率低于低剂量他汀组,差异有统计学意义(P<0.05)。两组术后7 d复查血常规、血生化和凝血功能均未见明显异常。结论高剂量阿托伐他汀对脑血管介入诊疗术后对比剂肾损害有一定的预防保护作用。

·【关键词】卒中;脑缺血;介入诊疗术;阿托伐他汀;对比剂肾病

·【中图分类号】R 743【文献标识码】ADOI:10.3969/j.issn.1007-9572.2017.07.011

·付睿,戴威,席春江,等.不同剂量阿托伐他汀对缺血性脑卒中介入诊疗术后对比剂肾损害的预防作用研究[J].中国全科医学,2017,20(7):812-816.[www.chinagp.net]

·FU R,DAI W,XI C J,et al.Different doses of atorvastatin for the prevention of contrast-induced nephropathy in patients with ischemic stroke after cerebrovascular interventions[J].Chinese General Practice,2017,20(7):812-816.   

·Different Doses of Atorvastatin for the Prevention of Contrast-induced Nephropathy in Patients with Ischemic Stroke after Cerebrovascular Interventions

·FU Rui*,DAI Wei,XI Chun-jiang,ZHAO Xing-hui,ZHANG Tong

·Department of Neurology,Beijing Shijitan Hospital,CMU,Beijing 100038,China

·*Corresponding author:FU Rui,Associate professor;E-mail:furui20080808@sina.com  

·【Abstract】ObjectiveTo study the effects of different doses of atorvastatin on the prevention of contrast-induced nephropathy(CIN) in patients with ischemic stroke after cerebrovascular interventions.

·MethodsOne hundred and ninety-four consecutive patients with ischemic stroke hospitalized in Beijing Shijitan Hospital,CMU from August 2012 to December 2014 were randomly assigned into high dose of atorvastatin group(n=98) and low dose of atorvastatin group(n=96),and respectively took atrovastatin 40 mg/d,and atrovastatin 20 mg/d orally before contrast agent administration.Comparisons were made between the groups in terms of serum creatinine(SCr),serum cystatin C(CysC) measured before,and at 24 h,48 h after cerebrovascular interventions,post-procedure mean peak SCr,post-procedure increase in SCr from baseline(△SCr),incidence of CIN and incidence of adverse reactions.

·ResultsNo significant differences were found between the two groups in terms of proportion of male patients,ratio of patients aged ≥70 years old,incidence of hypertension,incidence of diabetes,percentage of patients using angiotensin converting enzyme inhibitors(ACEI) /angiotensin receptor antagonist(ARB),proportion of patients using the dose of contrast agent ≥200 ml(P>0.05).Both groups had no obvious difference in mean SCr(P>0.05),but the SCr before procedure,at 24 h and 48 h after the procedure differed significantly between the groups(P<0.05).Treatment method and duration exerted interaction effects on SCr(P<0.05).The difference in the mean CysC between the groups was distinct(P<0.05).The CysC before procedure,at 24 h and 48 h after the procedure in the high dose of atorvastatin group were significantly different from those in the low dose of atorvastatin group(P<0.05).Treatment method and duration had interaction effects on CysC(P<0.05).The levels of peak SCr and △SCr were significantly lower in high dose of atorvastatin group than in low dose of atorvastatin group after procedure(P<0.05).The incidence of CIN was significantly higher in low dose of atorvastatin group than in high dose of atorvastatin group(P<0.05).Results of routine blood,biochemical and coagulation function indicators in both groups remeasured on the 7th day after procedure showed no obvious abnormalities.

·ConclusionHigh dose of atorvastatin offers protection against CIN in patients with ischemic stroke after cerebrovascular interventions.

·【Key words】Stroke;Brain ischemia;Interventional diagnosis and treatment;Atorvastatin;Contrast-induced nephropathy         

·随着影像学和介入技术的迅速发展,对比剂所致的急性肾损害即对比剂肾病(contrast-induced nephropathy,CIN),已成为院内急性肾损害第3位常见原因,其发病率占医源性急性肾衰竭的10%[1] 。目前脑血管病具有高发病率、高致残率、高死亡率等特点,已成为我国第1位死亡原因。脑血管介入诊疗术(如全脑血管造影、动脉溶栓术、血管成形术、血管栓塞术等)在临床被广泛应用,而且这些患者通常是老年人、多合并高血压和糖尿病、伴有不稳定的血流动力学及器官功能衰竭,所以CIN的发生率更高[2]。但是,目前有关他汀类药物预防心血管病介入治疗相关的CIN研究较多[3-4],而脑血管介入诊疗术后的CIN研究较少[2,5]。本研究旨在探讨不同剂量阿托伐他汀对缺血性脑卒中介入诊疗术后CIN的预防作用,以期为临床有效预防CIN提供依据。

·1对象与方法

·1.1研究对象选取2012年8月—2014年12月在首都医科大学附属北京世纪坛医院住院治疗的缺血性脑卒中患者194例。纳入标准:(1)均符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》中的诊断标准[6];(2)接受脑血管介入诊疗术。排除标准:(1)既往有碘过敏病史、肾移植、血肌酐(SCr)>178 μmol/L;(2)术前透析治疗;(3)美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级>Ⅱ级;(4)1周内使用过碘对比剂;(5)急慢性感染和恶性肿瘤。其中男136例(70.1%),女58例(29.9%);年龄31~82岁,平均年龄(62.6±12.1)岁;既往合并高血压 76例(39.2%),糖尿病43例(22.2%);均应用低渗非离子对比剂碘海醇(iohexol,商品名欧乃派克,通用电气药业有限公司);全脑血管造影109例(56.2%),颈动脉成形术(颈动脉支架植入)55例(28.4%),急诊动脉溶栓30例(15.5%)。根据随机数字表法将所有患者分为高剂量他汀组(n=98)和低剂量他汀组(n=96)。本研究经首都医科大学附属北京世纪坛医院伦理委员会批准,所有患者术前签署脑血管介入诊疗知情同意书。

·1.2治疗方法两组均在使用对比剂前开始口服阿托伐他汀,其中高剂量他汀组患者给予阿托伐他汀40 mg/d(商品名:立普妥,辉瑞制药有限公司产品,国药准字号J20070061);低剂量他汀组给予阿托伐他汀20 mg/d。术后7 d高剂量他汀组改为20 mg/d。所有患者在治疗前告知入组情况和使用他汀类药物可能出现的相关不良反应,并签署知情同意书。

·1.3观察指标(1)记录患者术前基线资料:性别、年龄、既往史(高血压、糖尿病)及术前用药情况 〔血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、他汀类药物等〕、血常规、血生化〔包括SCr、血胱抑素 C(CysC)等〕和凝血功能。其中SCr测定采用肌氨酸氧化酶法,所用仪器为西门子ADWIA(A)2400全自动生化分析仪;CysC测定采用微粒子增强比浊法,所用仪器为日立7600全自动生化分析仪。(2)记录介入诊疗术的持续时间和对比剂用量等。(3)记录术后24、48 h SCr及CysC水平,以术前 1 周内任一天SCr作为基线值,以术后72 h内SCr最高值为术后SCr峰值,峰值与基线SCr之差定义为SCr增高值(△SCr)。(4)观察CIN发生情况:CIN诊断标准采用2003年欧洲泌尿生殖放射协会(ESUR)对比剂指南定义,即在没有其他替代原因的情况下,在血管内注射对比剂3 d内SCr较基础值升高25%或升高>44.2 μmol/L(0.5 mg/dl)[7]。(5)不良反应发生情况:术后1周复查血常规、血生化和凝血功能等。

·1.4统计学方法采用 SPSS 19.0 统计软件进行统计学分析,计量资料以(x±s)表示,两组间比较采用t检验,两组不同时间点比较采用双因素重复测量方差分析;计数资料比较采用χ2检验;以P<0.05为差异有统计学意义。

·2结果

·2.1两组基线资料比较两组男性比例、年龄≥70岁比例、高血压发生率、糖尿病发生率、ACEI/ARB使用率、对比剂用量≥200 ml比例间差异均无统计学意义(P>0.05,见表1)。

·2.2两组不同时间点SCr、CysC水平比较两组SCr水平间差异无统计学意义(P>0.05),不同时间点SCr水平间差异有统计学意义(P<0.05),治疗方法和时间在SCr水平上存在交互作用(P<0.05,见表2)。两组CysC水平间差异有统计学意义(P<0.05),不同时间点CysC水平间差异有统计学意义(P<0.05),治疗方法和时间在CysC水平上存在交互作用(P<0.05,见表2)。高剂量他汀组术后SCr峰值、△SCr分别为(98±36)、(15±10)μmol/L,低剂量他汀组分别为(130±35)、(27±11)μmol/L,两组术后SCr峰值、△SCr间差异均有统计学意义(t值分别为6.276、7.953,P<0.05)。  

·2.3两组CIN发生率比较高剂量他汀组CIN发生率为2.0%(2/98),低剂量他汀组CIN发生率为8.3%(8/96),两组CIN发生率间差异有统计学意义(χ2=3.928,P=0.047)。

·2.4不良事件发生情况两组术后7 d复查血常规、血生化和凝血功能均未见明显异常。 

·3讨论

·CIN发病机制目前尚未完全明确,目前的研究认为其是多种病理生理机制共同作用的结果[8]。CIN 的发生可能与以下几方面因素有关:(1)对比剂可通过促炎性因子、氧自由基的表达等造成肾髓质缺血,肾小管上皮严重低氧损伤[8]。(2)对肾小管上皮的直接毒性,包括空泡形成,线粒体功能改变甚至凋亡[9]。(3)肾小管阻塞:对比剂可引起尿酸盐重吸收增加,尿酸盐沉积引起肾小管阻塞,或引起Tamm-Horsfall蛋白分泌和沉淀,导致肾小管阻塞,进一步损伤肾小管[10]。临床上对于CIN的诊断基于SCr的升高值,所以术后SCr峰值、△SCr常被用做肾功能急性损伤的观察指标[11]。而CysC是属于一组有核细胞产生的半胱氨酸蛋白酶抑制剂类的蛋白质,无组织特异性,且不受年龄、性别、体质量、炎性状态等影响,可自由通过肾小球基底膜,在肾小管处被重吸收并降解,同时肾小管也不分泌CysC,因此CysC是反映内源性肾小球滤过率变化的理想指标[12-13],目前被认为是反映早期肾损害的重要指标。因此本研究选用CysC、SCr峰值及△SCr作为脑血管介入诊疗术前及术后肾功能变化的观察指标。

·他汀类药物是一种羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂,具有降血脂和稳定易损斑块的作用,他汀类药物对肾脏的保护作用和预防CIN的机制与其多效性有关[14]:(1)其能防止低氧导致的氧化亚氮合酶表达的减少,改善血管内皮功能[15]。(2)在肾脏局部缺血时,改善肾脏血流动力学,对肾小管上皮有特殊的保护作用[16]。(3)可能与他汀类药物减少局部缺血及血管紧张素Ⅱ介导的急性肾衰竭有关。近年来,介入术之前进行水化治疗已经在临床上广泛应用,但CIN 的发病率并未明显下降[17]。这与接受介入手术患者的病情复杂程度和合并使用药物(包括降糖药以及抗凝药物等)治疗有密切关系,这些因素均会影响CIN的发生[18-19]。目前有关他汀类药物预防心血管病介入治疗相关的CIN研究较多,李婷等[4]对他汀类药物  

·预防心脏介入手术患者造影剂肾病的Meta分析结果显示,与安慰剂/空白对照相比,他汀类药物能够明显降低CIN的发生率。耿雪等[3]的Meta分析结果显示,对进行造影术的患者术前应用高剂量他汀类药物可以减少CIN的发生,对肾功能有保护作用。隋准等[20]对8个随机对照试验(RCT)系统评价结果显示,他汀类药物对CIN有明显的预防效果,随后的一系列研究也证实早期应用高剂量的他汀类药物较低剂量能更好地降低CIN的发生率,使SCr下降、肾小球滤过率升高[21-22]。

·本研究结果显示,高剂量他汀组术后48 h SCr水平和术后24、48 h CysC水平均低于低剂量他汀组;高剂量他汀组术后SCr峰值、△SCr也明显低于低剂量他汀组。根据介入诊疗术前及术后肾功能变化的观察指标,本研究认为与低剂量阿托伐他汀相比,高剂量阿托伐他汀可明显降低脑血管介入患者术后CIN的发生率。这与FU等[2]报道患者给予高剂量他汀治疗的研究结果相一致。关于他汀类药物预防CIN的合适剂量是目前研究的重点,文献[3-4]报道显示,经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的患者使用高剂量阿托伐他汀40、80 mg可以预防CIN的发生。耿雪等[3]的Meta分析结果显示,对进行造影术的患者术前应用高剂量他汀类药物治疗的最佳给药剂量为阿托伐他汀40 mg、辛伐他汀80 mg或瑞舒伐他汀10 mg。本研究结果显示,脑血管介入诊疗术前开始给予阿托伐他汀40 mg治疗较给予阿托伐他汀20 mg的CIN发生率明显降低,所以本研究认为对于拟行脑血管介入诊疗术的患者,给予他汀类药物40 mg即可以有效预防CIN的发生。目前关于更高剂量的阿托伐他汀60 mg或80 mg对于脑血管介入诊疗术患者预防CIN的有效性和安全性研究较少,FU等[2]的研究结果显示,在颈动脉支架术后的患者中,服用阿托伐他汀60 mg组、40 mg组和20 mg组患者CIN的发生率分别为0、8.3%和13.3%,虽然在阿托伐他汀60 mg组的患者没有CIN发生,但是该组患者的ALT、AST和血清肌酸激酶水平明显升高。所以,他们建议阿托伐他汀40 mg是预防CIN的最佳和安全剂量。在本研究中,服用阿托伐他汀40 mg和20 mg患者的ALT、AST、血清肌酸激酶和乳酸脱氢酶等血生化指标没有明显改变,与FU等[2]研究结果一致。

·本研究存在一些局限性:(1)纳入研究的样本量相对小;(2)没有更高剂量阿托伐他汀(60、80 mg)的对照研究,考虑使用更高剂量的他汀类药物可能对患者的安全性有影响,故未设计阿托伐他汀60、80 mg对脑血管介入诊疗术的患者预防CIN的分析;(3)年龄≥70岁的患者比例为33.5%(65/194),本研究结果可能不完全代表高龄人群。在今后的研究中,需要选取年龄≥70岁的患者使用不同剂量他汀类药物和安慰剂进行对照研究,评价对接受脑血管介入术后高龄人群如何选择他汀类药物预防对比剂肾损害,从而指导高龄人群他汀类药物的临床应用。

·总之,高剂量阿托伐他汀对脑血管介入诊疗术后对比剂肾损害有一定的预防保护作用,但临床仍需要更大样本的随机对照研究,从而对临床预防CIN提供更确切的依据。  

·作者贡献:付睿、戴威、席春江、赵星辉、张彤进行文章的构思与设计、研究的实施与可行性分析、数据收集与整理、统计学处理、结果的分析与解释、撰写论文及中英文修订,并负责文章的质量控制及审校,对文章整体负责,监督管理。

·本文无利益冲突。

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·(收稿日期:2016-10-25;修回日期:2017-01-23)

·(本文编辑:崔沙沙)